Zoledronsäure: Anti-Tumor-Eigenschaften kommuniziert

Zoledronsäure ist weltweit die führende Therapie zur Prävention von Skelettkomplikationen bei fortgeschrittenen und auf das Skelett ausgedehnten Tumorerkrankungen und dabei das einzige Bisphosphonat, das Skelettkomplikationen bei osteolytischen und osteoblastischen Knochenmetastasen signifikant reduziert. In den letzten Jahren wurde die adjuvante Mammakarzinom-Therapie mit Zoledronsäure in der ABCSG-12-, der ZO-FAST- und der AZURE-Studie untersucht. Dabei wurden erste Hinweise für Anti-Tumor-Eigenschaften von Zoledronsäure gefunden.

Auch die im Dezember 2010 im Lancet veröffentlichten Ergebnisse der MRC Multiple Myeloma Studie IX zeigen über den Knochenschutz hinausgehende Eigenschaften von Zoledronsäure: Beim fortgeschrittenen Multiplen Myelom zeigte sich dabei durch Zoledronsäure – in Kombination mit einer Chemotherapie gegeben – eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens von neu diagnostizierten Patienten gegenüber Clodronat. Die Patienten lebten mit Zoledronsäure um 5,5 Monate länger als vergleichsweise unter Clodronat, was einer Verbesserung des Gesamtüberlebens um 16 Prozent (p=0,0118) entspricht. Das verlängerte Überleben unter Zoledronsäure war dabei unabhängig von dessen positiver Wirkung auf Skelettkomplikationen (skeletal-related events; SREs), was von den Autoren als Anti-Tumor-Eigenschaften interpretiert wurde [1].

Postmenopausale Mammakarzinom-Patientinnen: Signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens bei zusätzlicher Gabe von Zoledronsäure

Die in San Antonio präsentierte zweite Interimsanalyse der prospektiven, randomisierten, kontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie AZURE ergab für die gesamte Studienpopulation mit 3.360 prä- und postmenopausalen Patientinnen unter Zoledronsäure zusätzlich zur Standardtherapie (adjuvante Chemo- und/oder Hormontherapie) gegenüber alleiniger Standardtherapie ein vergleichbares krankheitsfreies Überleben (primärer Studienendpunkt) [2].

Eine im Vorfeld geplante Subgruppenanalyse belegte jedoch eine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien und sogar des Gesamtüberlebens durch die adjuvante Zoledronsäure-Therapie bei postmenopausalen Patientinnen (n=1.101) [2]. Bei prämenopausalen Patientinnen wurde dieser Vorteil nicht bestätigt [2]. Es scheinen insbesondere Patientinnen mit einem niedrigen Östrogenspiegel von Zoledronsäure in der adjuvanten Therapie zu profitieren. Damit decken sich die Ergebnisse der AZURE-Studie mit denen der ZO-FAST- und der ABCSG-12-Studie, bei denen die Patientinnen ebenfalls durch die postmenopausale Situation bzw. medikamentös-induziert einen niedrigen Östrogenspiegel aufwiesen [3, 4].

Mammakarzinom: Niedriger Östrogenspiegel entscheidend für positive Wirkung von Zoledronsäure

Aufgrund dieser Ergebnisse wurde der von der EMA im Dezember 2009 akzeptierte Zulassungsantrag für die adjuvante Therapie mit Zoledronsäure für prämenopausale Frauen in Kombination mit einer anti-hormonellen Therapie von Novartis nach Rücksprache mit den Behörden zurückgezogen. Basis des Antrags waren die Ergebnisse der ABCSG-12-Studie gewesen, jedoch hatte die EMA eine Vorabauswertung der AZURE-Studie als konfirmatorische Untersuchung gefordert. Aktuell wird geprüft, ob für ein erweitertes Patientenkollektiv, d.h. Patientinnen mit einem niedrigen Östrogenspiegel, ein erneuter Zulassungsantrag gestellt wird, damit diese Patientinnen von der zusätzlichen Gabe von Zoledronsäure profitieren können.

Fortgeschrittenes Mammakarzinom: Reduktion des Progressionsrisikos um 47 Prozent durch zusätzliche Gabe von Everolimus

Die zusätzliche Gabe von Everolimus zur Hormontherapie mit Tamoxifen bei Patientinnen mit HR+/HER2- metastasiertem Mammakarzinom, die zuvor mit einem Aromatasehemmer behandelt wurden, verlängert die Zeit bis zur Progression im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit Tamoxifen. Dies verdeutlichen die in San Antonio von der französischen GINECO-Gruppe präsentierten Ergebnisse der Phase-II-Studie TAMRAD [5].

Anhand von 111 Patientinnen konnte nach sechs Monaten gezeigt werden: Der Anteil der Patientinnen ohne Tumorprogression lag unter Everolimus und Tamoxifen bei 61,1 Prozent – unter alleiniger Tamoxifen-Gabe dagegen nur bei 42,1 Prozent (p=0,045). Eine Progression konnte unter der Kombination aus Everolimus und Tamoxifen um durchschnittlich 8,6 Monate – unter Tamoxifen alleine nur um 4,5 Monate verzögert werden. Dies entspricht einer statistisch signifikanten Reduktion des Progressionsrisikos um 47 Prozent (p=0,0026) [5].

Fortgeschrittenes Mammakarzinom: BOLERO-Studienprogramm untersucht Everolimus in größtem internationalen Studienprogramm

Auch im Rahmen des Phase-III-Studienprogramms BOLERO (Breast Cancer Trials of OraL EveROlimus) wird nach einer Behandlungsoption für Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom gesucht. Der Fokus der BOLERO 2-Studie liegt hierbei auf Patientinnen, die eine Resistenz gegenüber einer Hormontherapie entwickelt haben. In BOLERO 1 und 3 werden Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom eingeschlossen. BOLERO ist aktuell das größte internationale Studienprogramm, in dem ein mTOR-Inhibitor zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom untersucht wird.

Quellen:
[1] Morgan G.J. et al. 2010. First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma (MRC Myeloma IX): A randomized controlled trial. Lancet. 376(9757):1989-99. Epub 2010 Dec 3.
[2] Coleman R.E., Thorpe H.C., Cameron D. et al. 2010. Präsentation auf dem 33. SABCS 8.-10.12.2010, San Antonio/USA, Abstract # S 4-5.
[3] Gnant M. et al. 2009. Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 360:679-91.
[4] Coleman R., Bundred N., De Boer R. et al. 2009. Impact of Zoledronic Acid in Postmenopausal Women with Early Breast Cancer Receiving Adjuvant Letrozole: Z-FAST, ZO-FAST, and E-ZO-FAST. Präsentation auf dem 32. SABCS 2009, San Antonio/USA, Abstract # 4082.
[5] Bachelot T. et al. 2010. TAMRAD: A GINECO randomized phase II trial of Everolimus in combination with Tamoxifen versus Tamoxifen alone in patients (pts) with hormone-receptor positive, HER2 negative metastatic breast cancer (MBC) with prior exposure to Aromatase inhibitors (AI). 33rd San Antonio Breast Cancer Symposium 2010.

Novartis Pharma GmbH

Februar 2011

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