Thrombosen bei onkologischen Patienten

Venöse Thromboembolien (VTE) sind in zweierlei Hinsicht ein Problem bei Krebspatienten: Zum einen ist die Tumorerkrankung als solche ein Risikofaktor für das Entstehen einer Thrombose, andererseits besteht bei der Behandlung der akuten Thrombose und bei der Thromboseprophylaxe ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Blutungen. Epidemiologische Datenerhebungen zeigen eine Zunahme der Inzidenz von VTE bei Tumorpatienten [1], was, so Prof. Dr. Helmut Ostermann, München, wahrscheinlich der höheren Aufmerksamkeit gegenüber der Thromboseproblematik sowie den längeren Überlebenszeiten von Krebspatienten geschuldet sei. Nichtsdestotrotz sei die Thrombose für einen Teil der Todesfälle bei Tumorpatienten verantwortlich [2] und gehe bei Tumorpatienten mit einer schlechteren Prognose einher [3]. Die aktuellen ASCO-Leitlinien empfehlen für die Therapie der VTE bei Tumorpatienten initial 5-10 Tage niedermolekulare Heparine (NMH), dann NMH für mindestens 6 Monate und bei aktiver Tumorerkrankung eine Fortsetzung der NMH-Therapie über die 6 Monate hinaus [4]. Bei Zufallsbefund einer VTE soll wie bei einer symptomatischen VTE vorgegangen werden.

Behandlung der VTE mit niedermolekularen Heparinen

Die Leitlinienempfehlung erfolgte aufgrund der CLOT-Studie, die eine Reduktion aller VTE unter Dalteparin versus oraler Antikoagulation (OAK) bei Tumorpatienten zeigte [5]. Die internationale Main-LITE-Studie kam zu vergleichbaren Ergebnissen. Sie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit einer längerfristigen Therapie mit Tinzaparin bei 200 anfangs hospitalisierten Krebspatienten mit tiefer Beinvenenthrombose [6]. Verglichen wurde die Gabe von Tinzaparin mit der initial intravenösen Gabe von unfraktioniertem Heparin (UFH) und nachfolgender längerfristiger Einnahme des Vitamin K-Antagonisten (VKA) Warfarin. In der Tinzaparin-Gruppe waren nach einem Jahr signifikant weniger VTE-Rezidive aufgetreten als im Kontroll-Arm (p=0,044). Das relative Risiko für ein VTE-Rezidiv konnte um 56% gesenkt werden. Die Blutungsinzidenz war dabei mit 24% unter UFH/Warfarin versus 27% unter Tinzaparin in beiden Gruppen vergleichbar. Dies bestätigte eine Metaanalyse auch für die Langzeitanwendung von Tinzaparin bei Tumorpatienten [7]. In der laufenden Studie CATCH wird nun randomisiert bei 900 Patienten mit aktiver Krebserkrankung und venösem thromboembolischen Ereignis die 6-monatige Therapie mit Tinzaparin gegen Warfarin untersucht [8]. Für die Anwendung der direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) gäbe es derzeit keine Evidenz, betonte Ostermann.

Optimierung der Antiemese-Leitlinien bei MEC notwendig?

Von großer Bedeutung für die Praxis ist der sich abzeichnende Optimierungsbedarf der evidenzbasierten Leitlinien der ASCO und der MASCC bei MEC, die übereinstimmend die Zweierkombination aus Setron und Kortikoid empfehlen [9, 10]. In der Praxis erweist sich die breite Definition von MEC mit einem Emesisrisiko von 30-90% zunehmend als problematisch, sagte Feyer. Jordan et al. hatten deshalb die Frage untersucht, ob auch Patienten, die das mit einem Emesisrisiko von 87% klassifizierte Carboplatin erhalten, von einer Dreierantiemese einschließlich eines NK1-RA profitieren. In der gepoolten retrospektiven post Hoc Analyse der Daten einer Subgruppe von 149 mit Carboplatin behandelten Patienten aus einer Phase-III-Studie ergaben sich Hinweise, dass eine Dreierkombination auch bei Carboplatin-haltigen Schemata einer Zweierkombination aus Setron und Dexamethason überlegen ist [11]. "Möglicherweise müssen die Klassifikationen bei MEC überdacht werden", konstatierte Feyer. In Reaktion auf die Emetogenitätsunterschiede innerhalb der Risikoklasse MEC sehen die Therapieempfehlungen der NCCN den Einsatz eines NK1-RA bei bestimmten Patienten, die mit Carboplatin, Cyclophosphamid oder Doxorubicin behandelt werden, vor, und die Leitlinien der ASCO empfehlen, den Einsatz eines NK1-RA zu erwägen. "Zukünftig sollten wir nicht bei dieser "may consider"-Situation stehen bleiben, sondern wir müssen mehr Evidenz schaffen, damit auch Patienten, die Carboplatin erhalten, von Anfang an ausreichend vor Übelkeit und Erbrechen geschützt sind", forderte Feyer. "Die Daten zu Carboplatin sind ein erster Schritt in die Richtung, den Einsatz der Tripletherapie weiter vorzuverlagern", so Feyer weiter. In Zukunft sollten die individuellen Risikofaktoren von vornherein in den Therapiealgorithmen berücksichtigt werden, die Empfehlungen zur antiemetischen Prophylaxe könnten dann beispielsweise als Stufenmodel abgebildet werden.

Dreierantiemese bei Hochdosis-Melphalan verbessert die Emesiskontrolle

Über eine eigene Studie zur Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen bei einer Hochdosischemotherapie mit Melphalan vor autologer Stammzelltransplantation bei Patienten mit multiplem Myelom berichtete Prof. Dr. Gerlinde Egerer, Heidelberg. Die ASCO Leitlinien 2011 empfehlen den Einsatz eines 5-HT3-RA in Kombination mit Dexamethason. Aprepitant sollte in Erwägung gezogen werden [9]. "Ein besonderes Problem der Hochdosistherapie mit Melphalan ist die nach anfänglich sehr guter Verträglichkeit auftretende verzögerte Übelkeit", berichtete Egerer über Studienergebnisse und ihre Erfahrungen am Universitätsklinikum Heidelberg, wo mehr als 200 Blutstammzelltransplantationen pro Jahr durchgeführt werden. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass Aprepitant bei einer myeloablativen Hochdosischemotherapie oder Radiochemotherapie die Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen signifikant verbessert. In einer Studie, die eine Dreierantiemese mit Aprepitant bei verschiedenen hoch emetogenen Konditionierungsregimen vor einer Stammzelltransplantation untersucht hatte, zeigte sich eine besonders starke Reduktion der Emesisrate [12]. "Die Gabe von Aprepitant hatte dabei keine negativen Auswirkungen auf das Anwachsen des Transplantats und auch das progressionsfreie und das Gesamtüberleben wurden nicht beeinflusst", erläuterte Egerer.

Zur Untersuchung des Stellenwerts von Aprepitant bei Hochdosischemotherapie mit Melphalan führten Egerer und Kollegen eine randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase-IIIb-Studie (EMNA-Studie) bei Patienten mit Multiplem Myelom, durch, die eine Hochdosistherapie mit Melphalan und eine autologe periphere Blutstammzelltransplantation und zur antiemetischen Prophylaxe eine Kombinationstherapie aus Aprepitant, Granisetron und Dexamethason erhielten [13]. Im Rahmen der Studie wurde auch eine pharmakokinetische Zusatzauswertung durchgeführt, die zeigte, dass Aprepitant zu keinen pharmakokinetischen Veränderungen des hochdosierten Melphalans führte [14]. In allen Phasen nach der Chemotherapie ergab sich eine signifikante Verbesserung der Complete Response (CR, kein Erbrechen, keine Notfallmedikation), in der Gesamtphase war der Unterschied sogar hochsignifikant (p=0,0042). Frauen und Patienten mit vorangegangener CINV profitierten in der EMNA-Studie besonders deutlich. "In der verzögerten und in der Gesamtphase haben wir eine Verbesserung von über 10% gesehen, hier wird also der von der MASCC geforderte mindestens 10%ige Unterschied zur Vergleichstherapie erreicht", konstatierte Egerer und forderte: "Auch dieses Paper sollte deshalb Eingang in die Aktualisierung der Antiemese-Leitlinien finden."

Mascha Pömmerl, Feldkirchen-Westerham

Literaturhinweise:
[1] Timp JF, Braekkan SK, Versteeg HH et al. Epidemiology of cancer-associated venous thrombosis. Blood 2013; 211:1712-1723
. [2] Gussoni G, Frasson S, La Regina M et al. Three-month mortality rate and clinical predictors in patients with venous thromboembolism and cancer. Findings from the RIETE registry. Thromb Res 2013; 131:24-30.
[3] Sorensen HT, Mellemkjaer L, Olsen JH et al. Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism. N Engl J Med 2000; 343:1846-1850.
[4] Lyman GH, Khorana AA, Kuderer NM et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2013; 31:2189-2204.
[5] Lee AYY, Levine MN, Baker RI et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003; 349:146-153.
[6] Hull RD, Pineo GF, Brant RF et al. Long-term low-molecular-weight heparin versus usual care in proximal-vein thrombosis patients with cancer. Am J Med 2006; 119:1062-1072.
[7] Laporte S, Bertoletti L, Romera A et al. Long-term treatment of venous thromboembolism with tinzaparin compared to vitamin K antagonists: a meta-analysis of 5 randomized trials in non-cancer and cancer patients. Thrombosis Research 2012; 130:853-858.
[8] Lee AYY, Bauersachs R, Janas MS et al. CATCH: a randomised clinical trial comparing long-term tinzaparin versus warfarin for treatment of acute venous thromboembolism in cancer patients. BMC Cancer 2013; 13:284.
[9] Basch, E, Prestrud A A, Hesketh P J et al. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2011; 29:4189-4198.
[10] Roila F, Herrstedt J, Aapro M et al. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy -and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol 2010;21(Suppl.5),v232–v243. http://www.mascc.org/assets/Guidelines-Tools/mascc_guidlines_english_2014.pdf [11] Jordan K et al. Supp Care Cancer 2014; 22 (Suppl 1): S107, Abstract 0162.
[12] Stiff PJ, Fox-Geimann MP, Kiley K et al. Prevention of Nausea and Vomiting Associated with Stem Cell Transplant: Results of a Prospective, Randomized Trial of Aprepitant Used with Highly Emetogenic Preparative Regimens. Biol Blood Marrow Transplant 2013;19:49-55.
[13] Schmitt T, Goldschmidt H, Neben K et al. Aprepitant, Granisetron, and Dexamethasone for Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting After High-Dose Melphalan in Autologous Transplantation for Multiple Myeloma: Results of a Randomized, Placebo-Controlled Phase III Trial. J Clin Oncol 2014; 32(30):3413-20.
[14] Egerer G, Eisenlohr K, Gronkowski M et al. The NK1 receptor antagonist aprepitant does not alter the pharmacokinetics of high-dose melphalan chemotherapy in patients with multiple myeloma. Br J Clin Pharmacol 2010; 70(6):903-907.

Quelle: 27. Münchener Fachpresse-Workshop der POMME-med GmbH am 6. November 2014 in München

November 2014