Eine febrile Neutropenie (FN) liegt vor bei einer oralen Temperatur von ≥ 38°C mit gleichzeitig erniedrigter Granulozytenzahl <1000/µl. Die European Society for Research and Treatment of Cancer (EORTC) empfiehlt in ihren Leitlinien die Evaluation des FN-Risikos vor jedem Chemotherapiezyklus und ab einem Chemotherapie-bedingten FN-Risiko von ≥ 20 % eine Prophylaxe mit G-CSF-Präparaten bereits ab dem ersten Zyklus. Wird das FN-Risiko durch die Chemotherapie zwischen 10%-20% eingestuft, müssen patientenbezogene Risikofaktoren wie vor allem ein Alter >65 Jahre sowie fortgeschrittene Erkrankung, schlechter Allgemein- oder Ernährungszustand oder Komorbiditäten in der Bewertung berücksichtigt werden. Dosisdichte Chemotherapien, wie sie beispielsweise bei Mammakarzinompatientinnen durchgeführt werden, seien a priori eine Indikation zur Neutropenieprophylaxe mit G-CSF, erinnerte Link.

Repräsentative Stichprobe zur Neutropenieprophylaxe in Deutschland

Eine repräsentative und anonyme Umfrage als Qualitätssicherungsprojekt der Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation und Sozialmedizin in der Deutschen Krebsgesellschaft (ASORS) befasste sich mit der Umsetzung der G-CSF-Leitlinie der EORTC bei Patienten mit Lungen- oder Mammakarzinom sowie mit malignen Lymphomen [1]. „Vor dem Hintergrund, dass Ärzte teilweise dazu neigen, ihre persönlichen Erfahrungen über die Leitlinien zu stellen, die die Summe der wissenschaftlichen Erkenntnisse komprimieren, sind solche Umfragen ein wichtiger Beitrag, die Bedeutung der wissenschaftlichen Medizin wieder ins Bewusstsein zu rufen“, kommentierte Link. 195 internistische Onkologen, onkologisch tätige Pneumologen und Gynäkologen nahmen an der anonymen Umfrage teil und dokumentierten 666 Patienten mit Lungenkarzinom, 286 Patienten mit malignem Lymphom und 976 Patientinnen mit Mammakarzinom, die in 104 Kliniken und 109 onkologischen Praxen mit insgesamt 7.805 Chemotherapiezyklen behandelt wurden.

Leitlinientreue variiert nach Indikation und Berufserfahrung der Behandler

Da Chemotherapien zur Neutropenie-Prophylaxe bei nicht kurativer Therapieintention z.T. mit einer reduzierten Dosis verabreicht werden, wurde die Einhaltung der EORTC-Leitlinien auch separat bei den Chemotherapiezyklen mit regulärer Dosis erfasst. Die Leitlinientreue in den Zyklen mir regulärer Dosis bei Patienten mit hohem FN-Risiko lag bei den Patienten mit Lungenkarzinom nur bei 9,9%. Bei der Behandlung der Patienten mit Lymphomen und Mammakarzinom war sie mit 84,1% bzw. 86,7% deutlich höher. Lag nur ein mittleres FN-Risiko vor, betrug die Leitlinientreue in allen Chemotherapiezyklen 38,8% beim Lungenkarzinom, 49,3% beim Mammakarzinom und 59,4% beim malignen Lymphom. Dass G-CSF bei Patienten eingesetzt wurde, bei denen die Neutropenieprophylaxe nicht nötig gewesen wäre, kam vor allem bei Mammakarzinompatientinnen vor. 17,6% erhielten G-CSF, obwohl keine patientenbezogenen Risikofaktoren vorlagen oder die Dosis bereits reduziert worden war. „Gerade bei Mammakarzinompatientinnen, die sich meist in sehr gutem Allgemeinzustand befinden, überrascht diese Überbehandlung“, sagte Link. Sowohl zwischen den behandelnden Zentren als auch zwischen den einzelnen Berufsgruppen ergaben sich bei der Leitlinientreue große Unterschiede. Insgesamt hielten sich Pneumologen nicht so häufig an die Leitlinien wie die anderen Berufsgruppen. „Aber Pneumologen mit weniger als 22,5 Jahren Berufserfahrung hielten sich besser an die Leitlinien als dienstältere Kollegen, genauso wie Gynäkologen oder Hämatologen, die weniger als 8,1 Jahre im Beruf waren. 85,1% der befragten Mediziner gaben an, die C-CSF-Leitlinien regelmäßig anzuwenden und überschätzten damit ihre Leitlinientreue deutlich. „Insgesamt wurden patientenbezogene Risikofaktoren unterbewertet, was zu einer Unterbehandlung mit G-CSF führen kann“, fasste Link die Ergebnisse zusammen.

Leitliniengerechte Prophylaxe mit G-CSF muss konsequenter umgesetzt werden

Derzeit wird die Umfrage der ASORS für die Indikationen Mamma- und Lungenkarzinom wiederholt. „Außerdem werden im Rahmen der ASORS Fortbildungskonzepte entwickelt, um auch die Ärzte zu erreichen, die sich nicht um Leitlinien kümmern“, ergänzte Link. Abschließend erinnerte das Vorstandsmitglied der ASORS daran, dass eine Dosisreduktion oder eine Intervallverlängerung bei der Chemotherapie um 10-15%, bei Mammakarzinom und malignen Lymphomen eine Verschlechterung des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens nach sich ziehe und forderte, eine Verringerung der Dosisintensität nur bei selektierten Patienten in Erwägung zu ziehen. Der Supportivtherapie mit G-CSF sei generell der Vorzug zu geben. „Uns steht hier ein gutes, durch Leitlinien empfohlenes Verfahren mit jahrelang bewährten Medikamenten zu Verfügung, um Komplikationen durch Neutropenie nach Chemotherapie zu vermeiden“.

Therapielücke bei Radiojod-refraktären Schilddrüsenkarzinomen

Das Schilddrüsenkarzinom ist der häufigste endokrine Tumor, wobei das differenzierte Schilddrüsenkarzinom (DTC) eine sehr gute Prognose hat. „Die Radiojodtherapie nach der Operation ist Standard bei differenzierten Schilddrüsenkarzinomen, die gute Prognose ist vor allem auf ihre Effektivität zurückzuführen“, erklärte Prof. Matthias Weber (Mainz). Allerdings verlieren 25-40 % der fortgeschrittenen DTC ihre Radiosensitivität. „Diese Patienten haben mit einer medianen Überlebenszeit von 2,5-3,5 Jahren eine schlechte Prognose. Eine Chemotherapie mit Doxorubicin hat hier nur eine sehr begrenzte Wirksamkeit und ist ausgesprochen toxisch, so dass für diese Therapiesituation ein großer medizinischer Bedarf bestand“, sagte Weber.

Signifikante Verlängerung des PFS durch Sorafenib

Der Großteil der DTC sind papilläre Karzinome, bei denen zu über 70 % molekulare Veränderungen nachweisbar sind, meist BRAF oder RAS-Mutationen. Mit der Zulassung von Sorafenib im Mai 2014 wurde erstmals eine molekular zielgerichtete Substanz beim Radiojod-refraktären DTC zugelassen. Der Multityrosinkinaseinhibitor hemmt den Raf-Signalweg und wirkt außerdem antiangiogen durch die VEGF-Signalhemmung. In der Phase-III-Studie DECISION, auf der die Zulassung von Sorafenib beim DTC beruht, nahmen 417 Patienten mit Radiojod-refraktärem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem DTC teil [2]. Sie erhielten entweder 2 x täglich 400 mg Sorafenib oder Plazebo bis zum Progress oder nicht tolerabler Toxizität. Primärer Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Ein Crossover zu Sorafenib war den Placebo-Patienten bei einem Fortscheiten der Erkrankung erlaubt. Das mediane PFS war unter Sorafenib mit 10,8 Monaten fast doppelt so lang wie im Placebo-Arm (5,8 Monate) (p<0,0001, HR:0,587). „Mit Sorafenib hatten die Patienten ein um rund 40% geringeres Progressionsrisiko“, kommentierte Weber. 12,2% der Patienten unter Sorafenib erreichten ein partielles Ansprechen, das im Median über 10,2 Monate anhielt. Bei 54,1% der mit Sorafenib behandelten Patienten konnte eine Krankheitskontrolle (partielles Ansprechen und Krankheitsstabilisierung für mindestens 6 Monate) erzielt werden. Der Vorteil der Behandlung mit Sorafenib beim PFS zeigte sich bei allen vordefinierten Subgruppen und war u.a. unabhängig von der Histologie, der Tumorgröße (≥ 1,5 cm und <1,5cm) sowie von BRAF- bzw. RAS-Mutationen. „BRAF-und RAS-Mutationen waren damit keine Prädiktoren für eine PFS-Verlängerung durch Sorafenib“, konstatierte Weber. Aufgrund des Crossover-Designs der Studie zeigte sich beim Gesamtüberleben kein signifikanter Unterschied. Wenn man den Crossover-Effekt statistisch herausrechnet, zeige sich beim Gesamtüberleben jedoch ein positiver Trend für Sorafenib, wie Weber hinzufügte. Die in der DECISION-Studie auftretenden Nebenwirkungen entsprachen dem langjährig bekannten Profil der Substanz. Am häufigsten waren Hand-Fuß-Hautreaktionen, Diarrhoe, Alopezie sowie Hautausschläge und Hautabschuppung. „Aufgrund der langen Behandlungsdauer sind ein effektives Nebenwirkungsmanagement und eine engmaschige Betreuung der Patienten wie bei allen Tyrosinkinaseinhibitoren absolut notwendig, erklärte Weber.

Aufgrund unspezifischer Symptome oft übersehen: leptomeningeale Metastasen

„Die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung und leptomeningealen Metastasen ist eine der großen therapeutischen Herausforderungen der Zukunft“, erklärte Prof. Dr. Tobias Pukrop (Regensburg). Ein großes Problem bestehe bereits in der Diagnostik dieser schweren Komplikation fortgeschrittener Tumorerkrankungen. Die Symptome der diffusen metastatischen Ausbreitung von Tumorzellen im Subarachnoidalraum sind außerordentlich vielfältig und unspezifisch. „Eine leptomeningeale Metastasierung hat symptomatisch sehr viele Gesichter. Eine Reihe von Symptomen wie Kopf- und Rückenschmerzen, Übelkeit, Visusstörungen, Krampfanfälle, Sensibilitätsstörungen oder Blasen- und Mastdarmstörungen und vor allem die Kombination verschiedener Symptome sollte bei Tumorpatienten Anlass zur raschen Durchführung einer geeigneten Diagnostik sein“, so Pukrop. Diese beruht zum einen auf einem kontrastmittelgestütztem MRT des Schädels und der gesamten Wirbelsäule, zum anderen auf der Lumbalpunktion und dem nachfolgenden Nachweis von Krebszellen im Liquor. „Die Liquorpunktion sollte dreimal durchgeführt werden, um die Sensitivität zu erhöhen, eine einmalige Liquorpunktion reicht nicht aus“, erläuterte Pukrop.

Therapieoption intrathekale Chemotherapie mit liposomalem Cytarabin

Das Verteilungsmuster der malignen Zellen im Subarachnoidalraum kann adhärent, nicht-adhärent oder eine Kombination aus beidem sein, so dass unterschiedliche Therapieformen angewendet werden. Während bei einer adhärenten Meningeosis und soliden ZNS-Metastasen eine Strahlentherapie zum Einsatz kommen kann, muss beim nicht adhärenten oder disseminierten Typ der Liquorraum medikamentös therapiert werden. „Das ZNS und das Gehirn sind allerdings ein durch die Blut-Liquor-Barriere besonders geschütztes Kompartiment“, erklärte Pukrop. So finden sich im Gehirn nur noch Spuren der meisten systemisch verabreichten Chemotherapeutika. Intrathekal können Chemotherapeutika über eine Lumbalpunktion oder intraventrikulär über ein Portsystem (Ommaya-Reservoir) appliziert werden. Gängige Substanzen für die intrathekale Chemotherapie sind Methotrexat (MTX) und Cytarabin, die zwei- bis dreimal wöchentlich verabreicht werden müssen. Liposomal verkapseltes Cytarabin (DepoCyte®) muss nach vier initialen Anwendungen im Abstand von zwei Wochen nur noch alle vier Wochen gegeben werden und verteilt sich im Liquorraum deutlich besser und gleichmäßiger. „Die Nebenwirkungsraten und die Arachnoiditis-Inzidenz sind bei liposomalem Cytarabin leicht erhöht, und die Zulassung umfasst leider nur die Meningeosis lymphomatosa, also nicht die leptomeningeale Aussaat solider Primärtumoren“, erläuterte Pukrop. Begleitend sollte grundsätzlich Dexamethason gegeben werden, um Risiko und Schwere einer Arachnoiditis zu verringern.

Rechtzeitige Therapie verbessert Lebensqualität und kann Überlebenszeiten verlängern

Die durch leptomeningeale Metastasierung solider Tumoren hervorgerufene Meningeosis geht unbehandelt mit einer Lebenserwartung von 6-8 Wochen und einer stark eingeschränkten Lebensqualität einher. Mit einer rasch eingeleiteten Therapie könne jedoch nicht nur eine Linderung der belastenden Symptome, sondern auch eine deutliche Verlängerung der Überlebenszeit erzielt werden – aus diesem Grund sollte der Reflex zu einer rein palliativen Behandlung überdacht werden, forderte Pukrop. Zusätzlich zur intrathekalen Chemotherapie sollte auch immer eine systemische Chemotherapie in Erwägung gezogen werden, sagte er weiter und verwies auf eine aktuelle Studie, die bei Patientinnen mit Mammakarzinom und leptomeningealer Metastasierung gezeigt hatte, dass die systemische Chemotherapie zu einer Verlängerung des Überlebens geführt hatte. Mit der intrathekalen Chemotherapie mit liposomalem Cytarabin oder MTX konnte eine Symptomlinderung erzielt werden [4]. Aufgrund der verbesserten Kontrolle von Tumorerkrankungen in der Peripherie ist von einer weiteren Zunahme von Patienten mit leptomeningealen Metastasen auszugehen, wie sie vor allem bei Patienten mit Lungen- oder Mammakarzinom sowie beim Melanom häufig auftritt. „Wichtig ist, daran zu denken und eine rasche Therapie einzuleiten, so dass wir unseren Patienten ein verlängertes Überleben, vor allem bei verbesserter Lebensqualität bieten können“, forderte Pukrop abschließend.

Mascha Pömmerl, Feldkirchen-Westerham

Quelle: 31. Münchener Fachpresse-Workshop „Supportive Therapie und Onkologie“
der POMME-med GmbH am 30. September 2015 in München.

Literatur:
[1] Link H, Nietsch, Kerkmann M, et al. 2015. Adherence to granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) guidelines to reduce the incidence of febrile neutropenia after chemotherapy – a representative sample survey in Germany. Support Care Cancer 2015 Jun 17.[Epub ahead of print];DOI 10.1007/s00520-015-2779-5.
[2] Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, et al. 2014. Sorafenib in radioactive iodine-refractroy, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomized, double-blind, phase 3 trial. Lancet 384:319-328.
[3] Brose MS, Jarzab B, Elisei R, et al. 2014. Updated overall survival analysis of patients with locally advanced or metastatic radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer (RAI-rDTC) treated with sorafenib on the phase 3 DECISION trial. J Clin Oncol 32 (suppl; abstr 6060).
[4] Niwinska A, Rudnicka H, Murawska M, et al. 2015. Breast cancer leptomeningeal metastasis: the results of combined treatment and the comparison of methotrexate and liposomal cytarabine as intra-cerebrospinal fluid chemotherapy. Clin Breast Cancer 15:66-72.

Oktober 2015