Die zentrale Stellung von mTOR (mammalian Target of Rapamycin) in der Kaskade von Signalwegen, die die Teilung von Tumorzellen, Wachstum von Blutgefäßen und den Zellstoffwechsel regulieren, verdeutlichte in seinem Vortrag Prof. Peter Fasching (Erlangen). mTOR liegt in Komplexen mit anderen Proteinen vor. Der mTOR complex 1 (mTORC1) wird durch den mTOR-Inhibitor Rapamycin (Sirolimus) gehemmt. Rapamycin ist ein Immunsuppressivum und wurde aus dem Bakterium Streptomyces hygroscopicus isoliert, das erstmals im Boden der Insel Rapa Nui (Osterinsel) gefunden wurde.

Eine Aktivierung von mTORC1 führt zur Phosphorylierung von zwei direkten Regulatoren der Proteintranslation: 4E-BP1 (eukaryotic initiation factor 4E (eIF-4E) binding protein-1) und S6K1 (protein S6 kinase 1). mTOR complex 2 (mTORC2) wird durch Rapamycin nicht gehemmt. Interessanterweise sind die mTOR-assoziierten Proteine S6K1 und 4E-BP1 bei hormoneller Resistenz überexprimiert, berichtete Fasching. Eine solche Resistenz gegen Aromatasehemmer und Tamoxifen komme häufig vor. Das klinische Ansprechen auf Anastrozol liege beispielsweise bei etwa 37%, auf Tamoxifen bei 36%. Mit anderen Worten: zwei Drittel der Patienten sprechen auf eine Antihormontherapie - auch ohne Vorbehandlung - nicht an und haben eine Resistenz a priori oder zeigen eine sehr schnelle Resistenzentwicklung.

Die Inhibition von mTOR mit Everolimus zeigte in präklinischen Experimenten gute Synergien mit einer antihormonellen Therapie, die sich in der BOLERO-2-Studie bestätigten und schließlich vor kurzem zur Zulassung der Kombination von Everolimus und Exemestan zur Therapie des fortgeschrittenen HR+-Mammakarzinoms geführt haben.

Therapieoptionen beim metastasierten Mammakarzinom

Eine endokrine Therapie sollte bei Hormonrezeptor-positiven Frauen mit metastasiertem Brustkrebs so lange wie möglich durchgeführt werden und ist für diese Patientinnen die erste Therapieoption, sagte Prof. Wolfgang Janni, Düsseldorf. Eine Ausnahme bildeten akut lebensbedrohliche Erkrankungen, wenn aufgrund des hohen Remissionsdrucks eine Chemotherapie eingesetzt werden müsse. Janni wies darauf hin, dass sich der Hormonrezeptorstatus auch ändern kann und dass bei Wirkverlust durch die Umstellung der endokrinen Therapie oft noch einmal ein Ansprechen erreicht wird.

Bei endokrin resistenten Mammakarzinomzellen wurde eine Aktivierung des PI3K/mTOR Signalweges nachgewiesen. Da mTOR den Östrogenrezeptor ligandenunabhängig aktiviert, besteht eine gute Rationale für mTOR-Inhibition plus endokrine Therapie. Die Daten zur Kombination von Everolimus und Exemestan wurden erstmals auf dem ASCO 2011 vorgestellt.

Die Kombination von Tamoxifen plus Everolimus im Vergleich zu Tamoxifen untersuchte die Phase-II-Studie TAMRAD bei Patientinnen mit metastasiertem HR+/HER2-negativem Mammakarzinom, die zuvor mit einem Aromatasehemmer behandelt worden waren. Die Kombination verlängert die Zeit bis zur Progression im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit Tamoxifen. Der Anteil der Patientinnen ohne Tumorprogression lag unter Everolimus und Tamoxifen bei 61,1% - unter alleiniger Tamoxifen-Gabe bei 42,1% (p=0,045). Eine Progression konnte unter der Kombination aus Everolimus und Tamoxifen um durchschnittlich 8,6 Monate - unter Tamoxifen alleine nur um 4,5 Monate verzögert werden (Reduktion des Progressionsrisikos: 47%; p=0,0026).

Die nationale, multizentrische, offene, einarmige 4EVER-Studie untersucht Everolimus plus Exemestan bei postmenopausalen Patientinnen mit einem Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen metastasierten Mammakarzinom nach Versagen einer NSAI-Therapie.

Untersucht werden die Wirksamkeit, Sicherheit, Lebensqualität und die Pharmakoökonomie der Kombination von Everolimus und Exemestan in einer erweiterten Patientenpopulation verglichen mit BOLERO-2, d.h. ohne Begrenzung der Anzahl der vorangegangenen Chemotherapielinien, des Zeitpunktes der Progression nach NSAI-Therapie oder der vorangegangenen endokrinen Therapie. Subgruppenanalysen sollen Aufschluss darüber geben, in welchen Therapiesituationen Everolimus am effektivsten wirkt. Zusätzlich wird die Studie explorativ ein breites translationales Forschunsprogramm beinhalten (z.B. Veränderung von Serummarkern des Knochenstoffwechsels, Korrelation von Interleukin-6 mit Angst und Depression, zirkulierende Tumorzellen, PIK3CA-Mutationen). Die 4EVER Studie wird von Mai 2012 - Mai 2014 an ca. 120 Zentren durchgeführt.

Die Studie wird unterstützt vom Arbeitskreis klinische Studien (AKS), der Kommission für translationale Forschung der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO TraFo), der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) und der Deutschen Gesellschaft für Senologie (DGS).

Erfahrungen aus der Praxis

"Everolimus hat ein Sicherheitsprofil, das wir sehr gut kennen", sagte Prof. Nadia Harbeck (München). Höhergradige Nebenwirkungen sind selten. Nebenwirkungen, auf die zu achten sind und bei denen ggf. die Fachexpertise der Kollegen eingeholt werden sollte, sind laut Harbeck die Stomatitis, die nichtinfektiöse Pneumonitis, Skin rash sowie Hyperglykämie und Hyperlipidämie.
Eine Stomatitis mit Ulzera und Aphten kann relativ schnell auftreten, so Harbeck, häufig dann, wenn die Patienten mit Zytostatika vortherapiert sind. Wichtig ist hier, die Patienten auf die Mundhygiene hinzuweisen. Bei der nichtinfektiösen Pneumonitis ist die Differentialdiagnose zu infektiösen Lungenerkrankungen wichtig, weshalb man sich in diesen Fällen an einen Spezialisten wenden sollte. Der Skin rash ist eine inzwischen bekannte Nebenwirkung, die auch unter Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) auftritt. In diesen Fällen kommt das gleiche Nebenwirkungsmanagement wie bei den TKI zum Einsatz. Zur Behandlung der Hyperglykämie und der Hyperlipidämie gibt es ebenfalls klare Behandlungsschemata. Harbeck empfahl in diesen Fällen die Zusammenarbeit mit den Hausärzten.

Everolimus als Einzelsubstanz zeigt auch eine gute Wirkung bei Knochenmetastasen, so Harbeck. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass RAD001 die Aktivität von Osteoklasten, die für die Entstehung von Knochenmetastasen mitverantwortlich sind, senken kann. Die RADAR-Studie, eine Phase II-Studie, untersuchte die Effektivität von RAD001 bei Mammakarzinompatienten mit Knochenmetastasierung. Nach den Ergebnissen, die auf dem diesjährigen ASCO präsentiert wurden, wiesen Patientinnen mit Knochenmetastasen unter Everolimus im Vergleich zu Plazebo eine längere Zeit bis zur Tumorprogression auf.

Quelle: Zielgerichtete mTOR-Inhibition (RAD001, Everolimus) - eine innovative Standardtherapie beim metastasierten Mammakarzinom? Lunchsymposium der Novartis Oncology anlässlich der 32. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Senologie in Stuttgart. Veranstalter: Novartis Oncology

August 2012

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