Direkter Vergleich: Exemestan verursacht seltener Osteoporose als Anastrozol

Laut finaler Auswertung der MA.27-Studie, in der erstmalig ein steroidaler und ein nichtste-roidaler Aromatasehemmer in einer Phase-III-Studie direkt miteinander verglichen wurden, entwickelten signifikant weniger Patientinnen unter Exemestan (1.171 Patientinnen, 31 %) im Verlauf der median 4,1-jährigen adjuvanten Therapie eine Osteoporose als unter Anastrozol (1.304 Patientinnen, 35%). In der Wirksamkeit erwiesen sich die beiden Aromata-sehemmer als gleichwertig: jeweils 91 Prozent der Patientinnen beider Gruppen waren zum Zeitpunkt der Auswertung krankheitsfrei [1].
Bereits in den letzten Jahren ließen Hinweise aus präklinischen und klinischen Studien auf die gute Knochenverträglichkeit von Exemestan schließen. So verursachte Exemestan im direkten Vergleich [3] mit dem nichtsteroidalen Aromatasehemmer Letrozol einen geringeren Knochendichte-Verlust in Oberschenkelhals (-0,6 Prozent vs. -1,96 Prozent nach 12 Monaten) und Lendenwirbelsäule (-1,57 Prozent vs. -2.36 Prozent).

Switch-Therapie mit Exemestan verbessert Gesamtüberleben

Der Stellenwert von Exemestan wurde aufgrund der überzeugenden Datenlage zum Gesamtüberleben (OS) bereits durch die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) bestätigt. Sie hat die Therapieabfolge im Switch, Tamoxifen für 2 bis 3 Jahre gefolgt von ei-nem Aromatasehemmer, in ihren aktuellen Leitlinien als adjuvante endokrine Therapieoption beim postmenopausalen Mammakarzinom mit dem höchsten Empfehlungsgrad bewertet [4].
Ausschlaggebend für die evidenzbasierte Empfehlung der AGO war insbesonders die Verbesserung des OS durch Exemestan in der IES (Intergroup Exemestane Study)[5], die die hochwertigsten Daten zur Switch-Therapie liefert. In der kleinen, nicht verblindeten ARNO-Studie [6] führte die Switch-Therapie mit Anastrozol ebenfalls zu einem OS-Vorteil, doch ließ sich dieses Ergebnis in zwei weiteren Switch- bzw. Sequenz-Studien mit Anastrozol (ITA [7], ABCSG 8 [8]) nicht bestätigen.
In der IES [5] wurden 4.724 Patientinnen mit frühem Mammakarzinom nach 2 bis 3-jähriger Tamoxifen-Vorbehandlung randomisiert und doppelblind bis zum Abschluss der insgesamt 5-jährigen endokrinen Therapie entweder auf Exemestan "geswitcht" oder weiter mit Tamoxifen behandelt. Patientinnen mit positivem oder unbekanntem Hormonrezeptor (HR)-Status erreichten im Exemestan-Arm eine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) sowie eine signifikante OS-Verbesserung um absolut 1,4 % nach 5 Jahren bzw. 2,4 % nach 8 Jahren (p=0,04).

Eine im Vorfeld geplante Subgruppenanalyse belegte jedoch eine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien und sogar des Gesamtüberlebens durch die adjuvante Zoledronsäure-Therapie bei postmenopausalen Patientinnen (n=1.101) [2]. Bei prämenopausalen Patientinnen wurde dieser Vorteil nicht bestätigt [2]. Es scheinen insbesondere Patientinnen mit einem niedrigen Östrogenspiegel von Zoledronsäure in der adjuvanten Therapie zu profitieren. Damit decken sich die Ergebnisse der AZURE-Studie mit denen der ZO-FAST- und der ABCSG-12-Studie, bei denen die Patientinnen ebenfalls durch die postmenopausale Situation bzw. medikamentös-induziert einen niedrigen Östrogenspiegel aufwiesen [3, 4].

Exemestan ohne Wirksamkeitseinbuße bei übergewichtigen Patientinnen

Auf dem SABCS 2010 wurde ein weiteres Ergebnis mit Exemestan vorgestellt, das ebenfalls große klinische Bedeutung hat: das Ergebnis einer Subgruppenanalyse der TEAM (Tamoxifen, Exemestane, Adjuvant, Multicenter)-Studie2 mit 4.741 Patientinnen, der zufolge eine (sequenzielle oder alleinige) Therapie mit Exemestan bei Übergewicht ebenso wirksam ist wie bei Normalgewicht. Normalgewichtige (Body Mass Index=BMI 18,5-24,9kg/m²), übergewichtige (BMI 25-30 kg/m²) und adipöse Frauen (BMI >30 kg/m²) unterschieden sich im DFS weder nach 2,75 Jahren (90,7 % vs. 91,4 % vs. 90,0 %) noch nach 5 Jahren (83,2 % vs. 83,6 % vs. 83,0 %).
Dieser Befund ist so wichtig, weil mehrere Studien [9-12] in den letzten ein bis zwei Jahren zeigten, dass Übergewicht Prognose und Therapieerfolg von Brustkrebs-Patientinnen bei der Behandlung mit einem nichtsteroidalen Aromatasehemmer massiv beeinträchtigen kann. So erreichten in der ABCSG (Austrian Breast Cancer Study Group)-12-Studie [12] übergewichtige prämenopausale Patientinnen unter der Behandlung mit dem nichtsteroidalen Aromatasehemmer Anastrozol (+Goserelin) ein signifikant schlechteres DFS (HR=1,6, p=0,023) bzw. OS (HR=2,14, p=0,012) als normalgewichtige Frauen. Desweiteren zeigte eine explorative Analyse der ATAC-Studie, dass Patientinnen mit einem BMI über 25 keinen Vorteil von einer Anastrozol-Gabe im Vergleich zu Tamoxifen hatten [13].
Es lässt sich festhalten, dass der einzige steroidale Aromatasehemmer Exemestan eine hohe Wirksamkeit unabhängig vom BMI zeigt [2].

Literatur:
[1] Goss PE, et al. SABCS 2010, Oral Presentation, Abstract S1-1
[2] Seynaeve C, et al. SABCS 2010, Oral Presentation, Abstract S2-3
[3] Nogués X, et al. SABCS 2009, Abstract 3175
[4] Empfehlungen der AGO-Kommission Mamma (Stand Februar 2010); www.ago-online.de
[5] Bliss JM, et al. SABCS 2009, Oral Presentation, Abstract 12
[6] Kaufmann M et al. J Clin Oncol 2007; 25: 2664-2670
[7] Boccardo F, et al. Ann Oncol 2006,17 (Suppl 7): vii 10-14
[8] Dubsky PC, et al. ASCO 2010, Abstract 534
[9] Ewertz M, et al. J Clin Oncol, published online before print Nov. 29, 2010. Doi:10.1200/JCO.2010.29.7614
[10] Sparano JA, et al. SABCS 2010, Oral Presentation, Abstract S2-1
[11] Hepp PGM, et al. SABCS 2010, Oral Presentation, Abstract S2-2
[12] Pfeiler G, et al. ASCO 2010, Oral Abstract Session, Abstract 512
[13] Sestak, I et al, JCO 2010; 28 (21): 3411-3415

* 33rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, 8. bis 12. Dezember 2010, San Antonio, Texas (USA)

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Februar 2011

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