Brustkrebs ist nicht gleich Brustkrebs. Bei rund 70 Prozent der Brustkrebserkrankungen
weist der Tumor Rezeptoren für das Hormon Östrogen auf. Diese Östrogenrezeptor-positiven
Tumore können heute relativ gut behandelt werden. Da diese Tumore für ihr Wachstum auf
Östrogen angewiesen sind, ist der Rezeptor das Ziel verschiedener Medikamente, die entweder
die Östrogenexpression beeinflussen, an den Rezeptor binden oder dessen Abbau beschleunigen.
Trotzdem schlägt diese Therapie bei etwa einem Drittel der Patientinnen nicht an, oder
sie entwickeln dagegen Resistenzen. Was den Erfolg der Therapie bestimmt, liess sich
bisher nicht genau vorhersagen, da die molekularen Vorgänge noch zu wenig verstanden sind.
Eine Gruppe von Forschern um Prof. Mohamed Bentires-Alj vom Departement Biomedizin der
Universität und dem Universitätsspital Basel hat nun einen wichtigen Akteur in diesem
Prozess namens LATS identifiziert. In einer umfangreichen molekularen Studie konnten
sie zeigen, wie das Enzym in Zusammenarbeit mit anderen Proteinen die Entstehung und
Behandlung von Brustkrebs beeinflusst.
Tumorsuppressor LATS bestimmt Zellschicksal
Die Forscher konzentrierten sich dabei auf krebshemmende Gene. Diese verhindern,
dass normale Zellen krebsartig werden. Insbesondere studierten sie die Tumorsuppressoren
LATS1 und LATS2. Fällt nämlich die Wirkung von LATS weg, verändern sich verschiedene
Prozesse im Brustgewebe.
Ohne LATS steigt die Anzahl der sogenannten luminalen Vorläuferzellen im Epithelgewebe
der Brustdrüse. Diese gelten als Ursprungszellen der meisten Formen von Brustkrebs bei
Menschen. «LATS balanciert die Zellschicksale im Brustgewebe aus. Fällt es aus,
verschiebt sich das Gleichgewicht und es entstehen mehr Zellen, die zu Tumoren
heranwachsen können», erklärt Bentires-Alj.
Resistenz gegen Abbau
Im gesunden Brustgewebe bringt LATS den Östrogenrezeptor alpha mit der
Proteinabbaumaschinerie zusammen. Ohne LATS kann also der Östrogenrezeptor
nicht mehr richtig abgebaut werden, was Konsequenzen für die Therapie hat.
«Wir konnten zeigen, dass Krebszellen ohne LATS nicht mehr auf die Therapie mit
Fulvestrant—einem Östrogen-Rezeptor-Antagonisten, der den Abbau fördert—reagierten.
Sie waren resistent», so Bentires-Alj.
Das Entfernen von LATS führt ausserdem zur Stabilisierung der Proteine YAP und TAZ,
die in vielen Krebsarten hochreguliert sind und die Vermehrung von Zellen antreiben.
«Dadurch, dass wir jetzt genauer verstehen, wie die molekularen Prozesse im gesunden
Brustgewebe zusammenspielen, verstehen wir besser, wie Krebsursprungszellen heranreifen,
und warum bestimmte Tumore nicht auf Therapien reagieren», fasst der Basler Biomediziner
die Erkenntnisse zusammen.
Originalartikel
Adrian Britschgi A, Stephan Duss S, Sungeun Kim S, Joana P. Couto JP, et al. 2017.
"The Hippo kinases LATS1 and 2 control human breast cell fate via crosstalk with Er-alpha"
Nature (2017), doi: 10.1038/nature20829
Weitere Informationen: Prof. Dr. Mohamed Bentires-Alj, University of Basel / University Hospital Basel, Department of Biomedicine
Januar 2017 |
Literaturreferate
Capecitabin zu Anthrazyklin- und Taxan-basierter neoadjuvanter Therapie bei primärem Brustkrebs
Paclitaxel dosisdicht bei fortgeschrittenem Ovarialkrebs