Highlights vom San Antonio Breast Cancer Symposium

Vom San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2015 berichtete Prof. Michael Untch, Berlin, der zunächst einige persönliche Highlights des Kongresses präsentierte und danach den Fokus auf die neoadjuvante Therapie legte. Neben dem Vergleich zweier Multigen-Assays, der die Vorteile der Kombination des EndoPredict-Tests mit klinikopathologischen Faktoren (EPclin) deutlich machte, waren für Untch vor allem Beiträge von Bedeutung, die eine Rücknahme der adjuvanten Strahlentherapie und der Radikalität der Axillaoperation nahelegten. Für Untch außerdem wichtig war die Bestätigung des Vorteils der adjuvanten Behandlung mit Trastuzumab über ein Jahr, wie ihn die 10-Jahres-Daten der HERA-Studie[1] und der BCIRG-006-Studie [2] gezeigt haben. „Effektivitätsdaten der adjuvanten Aphinity-Studie zum Vergleich von Chemotherapie plus Trastuzumab mit Chemotherapie plus Trastuzumab und Pertuzumab werden frühestens 2017 vorliegen“, berichtete Untch. Eine holländische retrospektive Kohortenstudie verdeutlichte eindrucksvoll, dass Patientinnen mit kleinen HER2-positiven Karzinomen unter einem Zentimeter aufgrund der aggressiven Tumorbiologie eine Kombinationstherapie mit Chemotherapie plus Trastuzumab erhalten sollten [3].

Neoadjuvante Chemotherapie – die Bedeutung der pCR für das Überleben

„Das Erreichen einer pathologischen Komplettremission (pCR) nach einer neoadjuvanten Chemotherapie ist mit einem verbesserten Überleben assoziiert, vor allem für die Frauen mit einem Hochrisiko-Mammakarzinom, also einem tripelnegativen Karzinom oder HER2-positivem Tumor“, zeigte sich Untch überzeugt. Nachdem auf dem europäischen Krebskongress im Herbst 2015 bereits die Bedeutung der pCR für das Überleben der Kohorte der HER2-positiven Patientinnen aus der neoadjuvanten GeparQuinto-Studie präsentiert worden war [4], wurde auf dem SABCS 2015 eine Analyse zum BRCA1/2-Mutationsstatus, dem Therapieansprechen und der Prognose der Kohorte der tripelnegativen Patientinnen aus der GeparQuinto-Studie vorgestellt [5]. Alle Patientinnen, die nach der neoadjuvanten Chemotherapie mit Epirubicin, Cyclophosphamid und Docetaxel (+/ Bevacizumab) eine pCR hatten, zeigten ein verlängertes krankheitsfreies Überleben (DFS). „In der Analyse zeigte sich auch ein bekanntes Phänomen: Die tripelnegativen Patientinnen mit BRCA1/2-Mutation hatten ein verbessertes DFS, da sie chemosensiblere Karzinome haben“, erläuterte Untch. Eine besonders schlechte Prognose haben diejenigen Patientinnen ohne BRCA1/2-Mutation („wild type patients“), die trotz optimaler neoadjuvanter Chemotherapie keine pCR erzielen konnten. „Nach 72 Monaten hatten mehr als die Hälfte dieser Patientinnen Rezidive oder Metastasen entwickelt“, konstatierte Untch. „Erneutes Fazit aus dieser Studie: Non-pCR-Patientinnen benötigen - zunächst im Rahmen von Studien - zusätzliche Therapien“.

Neoadjuvantes Platin für Patientinnen mit TNBC?

Auch in der von Gunther von Minckwitz beim SABCS präsentierten Analyse der GeparSixto-Studie ging es um das Überleben der Patientinnen mit einem Hochrisiko-Mammakarzinom, also mit tripelnegativen (TNBC) und HER2-positiven Tumoren, nach einer neoadjuvanten Therapie [6]. Außerdem wurde die Frage untersucht, ob die Hinzunahme einer Platinverbindung zur Anthrazyklin- und Taxan-basierten Chemotherapie Vorteile bringt. Zum einen zeigte sich bei den erstmals präsentierten Überlebensdaten erneut, dass sich bei den Patientinnen mit Hochrisiko-Karzinomen das krankheitsfreie Überleben durch die pCR sehr gut voraussagen lässt. Sowohl die Patientinnen mit TNBC und BRCA1/2-Mutation als auch TNBC-Patientinnen ohne BRCA1/2-Mutation, die eine pCR erreicht hatten, zeigten ein längeres krankheitsfreies Überleben. Zum anderen wurde deutlich, dass sich die pCR durch Carboplatin deutlich steigern lässt und dass sich das in einem verbesserten Überleben niederschlägt. „Bei den mit Carboplatin behandelten Patientinnen mit tripelnegativen Tumoren sieht man einen Vorteil im krankheitsfreien Überleben nach 3 Jahren für die mit Carboplatin behandelten Patientinnen, nämlich einen absoluten Unterschied von knapp 10%. Das entspricht einer fast 40%igen relativen Reduktion von Rezidiven und Metastasen beim TNBC durch Carboplatin. Die Patientinnen mit HER2-positiven Karzinomen jedoch haben vom Platin keinerlei Vorteil“, kommentierte Untch die Ergebnisse. In den von William Sikov vorgestellten Daten der CALGB-40603-Studie zu den Patientinnen mit TNBC konnte mit Platin dagegen nur die pCR, jedoch kein signifikant verbessertes Überleben erreicht werden [7]. Die derzeit rekrutierende GeparOcto Studie vergleicht zwei dosisdichte, dosisintensivierte Ansätze (Epirubicin, Paclitaxel, Cyclophosphamid vs. Myocet, Paclitaxel (+Carboplatin bei TNBC) bei Patientinnen mit TNBC, HER2-positiven Tumoren oder Hochrisiko HR+/HER2-negativen Tumoren. Außerdem werden bei Patientinnen mit TNBC und BRCA1/2 Mutation die PARP-Inhibitoren Olaparib (Olympia Studie) und Veliparib (Brightness-Studie) untersucht.

GeparSepto-Studie: Reduzierte nab-Paclitaxel Dosis verträglicher bei vergleichbarer Wirksamkeit

Daten einer weiteren neoadjuvanten Studie der GBG wurden auf dem SABCS 2015 vorgestellt, nämlich eine Re-Evaluation der GeparSepto-Studie [8]. Beim SABCS 2014 waren bereits erste Daten der Studie präsentiert worden, die gezeigt hatten, dass wöchentlich appliziertes nab-Paclitaxel gefolgt von Epirubicin/Cyclophosphamid (EC) in der neoadjuvanten Therapie signifikant wirksamer ist als wöchentliches konventionelles Paclitaxel gefolgt von EC. 2015 wurden noch einmal die beiden Dosierungen von nab-Paclitaxel, wöchentlich 150 mg/m² oder nach dem Studien-Amendment 125 mg/m² nab-Paclitaxel, analysiert. Zum einen erwies sich die Dosierung von 125 mg/m² wöchentlich als deutlich besser verträglich. „Man sieht wesentlich seltener periphere Neuropathien - die Inzidenz wurde halbiert - und auch etwas weniger hämatologische Toxizitäten“, erklärte Untch. Auch die Frage nach einem möglichen Verlust der Wirksamkeit durch die Dosisreduktion von 150 mg/m² auf 125 mg/m² nab-Paclitaxel konnte eindeutig negativ beantwortet werden. „Interessanterweise war die niedrige Dosis von 125 mg/m² nicht nur signifikant wirksamer verglichen mit konventionellem Paclitaxel, sondern erhielt den Wirksamkeitsvorteil von 150 mg/m² nab-Paclitaxel“, erläuterte Untch. Im Gesamtkollektiv betrug die pCR-Rate bei den Patientinnen, die 150 mg/m² nab-Paclitaxel erhalten hatten, 33,6% (vs. 23,5% mit konventionellem Paclitaxel). Nach dem Amendment lag die pCR-Rate bei den mit 125 mg/m² nab-Paclitaxel behandelten Patientinnen bei 41,4% (vs. 32,4% mit 80 mg/m2 konventionellem Paclitaxel). Bei den Patientinnen mit tripelnegativen Tumoren betrug der absolute Unterschied bei den pCR-Raten zwischen 125 mg/m² nab-Paclitaxel (49,3%) und dem konventionellen Paclitaxel (30,7%) fast 20% (p=0,030). „Ich bin überzeugt, dass sich diese Überlegenheit von 125 mg/m² nab-Paclitaxel bei den pCR-Raten auch in einem Vorteil beim Überleben niederschlagen wird“, sagte Untch.

Osteoonkologie – Prävention von Tumor- und Therapie-induzierten Knochenerkrankungen

Die Tumorerkrankung selbst, die antitumorale Therapie und die Knochen stehen in vielfältigen Wechselwirkungen zueinander. Prof. Ingo Diel, Mannheim, Vorsitzender der Deutschen Osteoonkologischen Gesellschaft (DOG) gab einen Überblick über aktuelle Entwicklungen in der Osteoonkologie. Ziel der osteoprotektiven Therapie bei Patienten mit Knochenmetastasen ist die Verlängerung der symptomfreien Zeit, bis skelettbezogene Komplikationen (skeletal-related events, SRE: pathologische Frakturen, Bestrahlung des Knochens, Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) auftreten. Neben den vier in der Onkologie zugelassenen Bisphosphonaten Clodronat, Ibandronat, Pamidronat und Zoledronat steht seit 2011 auch der RANK-Ligand-Inhibitor Denosumab in der Dosierung 120 mg alle 4 Wochen s.c (XGEVA®) zur Verfügung. Denosumab verzögert effektiv das Auftreten von skelettbezogenen Komplikationen durch Knochenmetastasen beim Mamma- und Prostatakarzinom sowie bei weiteren soliden Tumoren [9] und wird aufgrund der überlegenen Wirkung gegenüber Bisphosphonaten in den aktuellen ESMO Clinical Practice Guidelines “Bone Health in Cancer Patients” bevorzugt empfohlen [9].

Osteoprotektion bei Knochenmasseverlust

Sowohl Bisphosphonate als auch Denosumab werden bei Tumorpatienten jedoch nicht nur bei Knochenmetastasen, sondern auch zur Behandlung eines durch die Tumorerkrankung oder durch die Tumortherapie induzierten Knochenmasseverlustes eingesetzt. Vor allem die Schädigung der Eierstöcke durch die Chemotherapie sowie antihormonelle Therapien und prolongierte Kortisongaben können zu einer sekundären Osteoporose bei Tumorpatienten führen. Bei Mammakarzinompatientinnen mit Aromatasehemmer-induzierter Osteopenie führte die zweimal jährlich subkutane Gabe von 60 mg Denosumab (Prolia®) zu einer signifikanten Zunahme der Knochendichte der Lendenwirbelsäule [10]. „Leider war die Studie bei diesen 250 Patientinnen mit bereits reduzierter Knochendichte recht klein und es liegen keine Frakturdaten vor“, kommentierte Diel. Bei Prostatakarzinompatienten unter hormonablativer Therapie senkte Denosumab die Inzidenz neuer vertebraler Frakturen [11] .

Mammakarzinompatientinnen unter Aromatasehemmertherapie: Denosumab schützt vor Frakturen

2015 wurden bei der Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für Klinische Onkologie (ASCO) und beim SABCS Ergebnisse einer prospektiven, doppelblinden Phase-III-Studie vorgestellt, die untersucht hatte, ob durch Denosumab die Frakturhäufigkeit bei postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom vermindert werden kann. In der ABCSG-18-Studie hatten 3425 Mammakarzinompatientinnen, die mit einem Aromataseinhibitor behandelt wurden, randomisiert alle 6 Monate entweder Denosumab (60 mg s.c.) oder ein Placebo erhalten [12]. Primärer Endpunkt der Studie war die Zeit bis zur ersten klinischen Fraktur, die im Denosumab-Arm signifikant länger war als im Placebo-Arm (Hazard Ratio [HR]=0,50; p<0,0001). Das geschätzte 6-Jahres-Frakturrisiko in der Denosumab-Gruppe betrug 10% gegenüber 20% in der Placebogruppe (HR=0,50; p<0,0001). Insgesamt traten im Denosumab-Arm weniger Frakturen (92) auf als im Placebo-Arm, wo sich 176 Frakturen ereigneten. „Die signifikant geringere Frakturrate zeigte sich in allen Patientinnensubgruppen, und zwar unabhängig von der Knochendichte der Frauen bei Randomisierung“, erläuterte Diel. Unter Denosumab war eine Verbesserung der Knochendichte in der Lendenwirbelsäule, der Hüfte und dem Schenkelhals festzustellen, während unter Placebo die Knochendichte an diesen Lokalisationen abnahm (p jeweils <0,0001). Im Rahmen der Studie wurde eine proaktive Suche nach möglichen Fällen von Kieferosteonekrosen (Ostenecrosis of the jaw, ONJ) durchgeführt, jedoch bestätigte sich nach Beurteilung durch ein unabhängiges Expertenkomitee keiner der 31 Verdachtsfälle einer ONJ im Denosumab-Arm.

Denosumab senkt Rezidivrate

Beim SABCS 2015 wurden darüber hinaus erste Daten einer vorzeitigen, auf 370 DFS-Ereignissen basierenden Auswertung zum krankheitsfreien Überleben der Patientinnen der ABCSG-18-Studie präsentiert [13]. „Diese Daten waren für mich eines der großen Highlights in San Antonio, denn es zeigten sich erste Hinweise auf einen Vorteil einer ergänzenden Behandlung mit Denosumab hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens“, kommentierte Diel. Ähnliche Vorteile konnten bereits in einer Studie zur zusätzlichen Therapie mit Clodronat und Zoledronat gezeigt werden. Für Clodronat wurden bei Mammakarzinompatientinnen eine Verbesserung des Überlebens sowie eine Reduktion von Metastasen nachgewiesen [14], Zoledronat verbesserte bei postmenopausalen Mammakarzinompatientinnen unter Letrozol das DFS [15]. Eine 2015 publizierte Metaanalyse kommt zu dem Schluss, dass eine zusätzliche Bisphosphonattherapie das Auftreten von Knochenmetastasen reduziert und bei postmenopausalen Mammakarzinompatientinnen das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben verbessert [16]. Auf dem SABCS 2015 wurde nun eine Intention-to-treat-Analyse der Auswirkungen der Denosumab-Therapie auf das DFS der innerhalb der ABCSG-18-Studie behandelten postmenopausalen Mammakarzinompatientinnen unter Aromataseinhibitortherapie präsentiert. Diese zeigte nach einem medianen Follow Up von 4 Jahren eine Verlängerung des DFS um 18% durch Denosumab (HR=0,82, p=0,051). „Die statistische Signifikanz wurde haarscharf verpasst – für mich ein Problem der Auswertung, die vorzeitig erfolgen musste. Ich hoffe, dass eine Neuanalyse, die derzeit durchgeführt wird, die Daten erhärtet“, kommentierte Diel. Der absolute Vorteil durch Denosumab beträgt laut Studienleiter Prof. Michel Gnant nach 5 Jahren 2,1%. Subgruppenanalysen weisen darauf hin, dass der Vorteil beim DFS durch die ergänzende Denosumab-Therapie bei Frauen mit Tumoren über 2 cm Durchmesser (HR=0,66, p=0,016), duktal invasiver Histologie (HR=0,79, p=0,048) sowie ER- und PR-positiven Tumoren (HR=0,75, p=0,013) am deutlichsten ist.
„Ich erwarte, dass Denosumab in die Empfehlungen der AGO-Leitlinie zur adjuvanten Bisphosphonattherapie zur Verbesserung des Überlebens aufgenommen wird“, erklärte Diel und vermutet: „Aufgrund der noch fehlenden Zulassungen wird es zunächst bei einer +-Empfehlung bleiben. Ich bin aber sicher, dass Denosumab die erste Substanz sein wird, die eine Zulassung für die adjuvante Therapie bekommt.“

Supportive Maßnahmen – in der gynäkologischen Onkologie unverzichtbar

Für Tumorpatienten sind supportive Therapien hochrelevante Maßnahmen. „Sie erhalten oder verbessern aber nicht nur die Lebensqualität, ohne sie wären moderne hochdosierte und dosisintensivierte Chemotherapieschemata gar nicht durchführbar“, erinnerte Dr. Rachel Würstlein, München, die einen aktuellen Überblick über supportive Therapien in der gynäkologischen Onkologie gab. Wichtig sei sowohl die Aufklärung der Frauen über die spezifischen Nebenwirkungen ihrer Therapie, vor allem in den drei Bereichen Alopezie, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen und Fieber als auch die kontinuierliche Erfassung der Beschwerden mittels schriftlicher Fragebögen. Ein im Rahmen von klinischen Studien bewährtes und geeignetes Instrument zur Erfassung der Auswirkungen von Übelkeit und Erbrechen auf den Alltag der Patienten, und damit ein Maß für die Lebensqualität unter der Chemotherapie, ist der Functional Living Index-Emesis (FLIE) Fragebogen. Im Vordergrund der supportiven Maßnahmen steht der Erhalt der Lebensqualität. Dazu gehören zum einen das Management der myleosuppressiven Auswirkungen der Chemotherapien, wie die Infektionsprophylaxe und vor allem die Vermeidung febriler Neutropenien, und die Prophylaxe und Therapie von Schleimhautschädigungen sowie zum anderen ein für die Patientinnen immens wichtiger Komplex, die Antiemese. „Die Frage nach der wahrscheinlichen Belastung durch Übelkeit und Erbrechen gehört zu den häufigsten Fragen der Patientinnen“, berichtete Würstlein und verwies auf die Auswirkungen von Übelkeit und Erbrechen auf den Alltag der Patientinnen und der gesamten Familie.

Viele gynäko-onkologische Chemotherapien erfordern antiemetisches Dreifachregime

Der Erhalt ihrer Lebensqualität ist für Tumorpatientinnen ein eminent wichtiges Therapieziel, wie eine Umfrage bei 202 Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom und 66 gynäkologischen Onkologen zeigte. Aus der Umfrage geht allerdings auch hervor, dass nur ein Bruchteil der Patientinnen mit Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV) deshalb ihren Arzt aufsuchte [17]. Schon 2004 war gezeigt worden, dass die Häufigkeit von Übelkeit und Erbrechen in der verzögerten Phase nach der Chemotherapie von Seiten des medizinischen Personals häufig unterschätzt wird [18]. „Das Präventionssystem krankt also vor allem bei der verzögerten Übelkeit“, konstatierte Würstlein. Auch die Beweggründe der Ärzte, warum existierende nationale und internationale Leitlinien nicht umgesetzt werden, wurden bereits analysiert [19]. Eine Reihe von Ursachen wirkt bei der Entstehung von Übelkeit und Erbrechen bei Tumorpatienten zusammen, maßgeblich ist jedoch die Emetogenität der Chemotherapie. „Zudem gibt es eine Patientengruppe, die per se ein besonders hohes Risiko für Übelkeit und Erbrechen unter Chemotherapie hat, und das sind junge Frauen“, erklärte Würstlein. Entscheidend sei es, sowohl akute als auch verzögerte CINV von Anfang an durch eine ausreichende und leitliniengerechte Antiemese zu verhindern, um so auch der Ausbildung der schwer zu behandelnden antizipatorischen CINV vorzubeugen. „Dabei ist zu beachten, dass sowohl das in der gynäkologischen Onkologie häufig eingesetzte Platin als auch die Kombination von einem Anthrazyklin mit Cyclophosphamid zu den hoch emetogenen Schemata gehören, unter denen ohne antiemetische Prophylaxe über 90% der Patienten erbrechen würden – das bedeutet, dass diese zur Prophylaxe die Dreifachkombination bestehend aus NK1-Rezeptorantagonist, 5-HT3-Rezeptorantagonist und Dexamethason erhalten müssen.

Bei MEC überlegen: Eintägige Dreifachantiemese mit Fosaprepitant
„Mit dem oralen NK1-Rezeptorantagonisten Aprepitant haben wir bereits sehr lange Erfahrung, aber es gibt zunehmend Daten mit der intravenösen Form, dem Fosaprepitant“, berichtete Würstlein und verwies auf eine internationale Phase-III-Studie mit 1015 randomisierten Patienten [20]. „Die Patienten hatten überwiegend gynäkologische Tumoren und erhielten keine hoch emetogenen, sondern verschiedene moderat emetogene Chemotherapien (MEC)“. Die in beiden Studienarmen am häufigsten eingesetzten Zytostatika waren Carboplatin (ca. 53%) und Oxaliplatin (ca. 22%). Die Einmalgabe von Fosaprepitant in Kombination mit Ondansetron und Dexamethason verbesserte die antiemetische Prophylaxe gegenüber der Antiemese mit einem Ondansetron und Dexamethason signifikant über 5 Tage. „Beim Ansprechen konnte man einen Unterschied von 10% zwischen den Studienarmen beobachten und das ist statistisch signifikant und klinisch relevant“, erklärte Würstlein. Das eintägige Dreifachregime mit dem intravenösen NK1-RA war sowohl in der verzögerten Phase (25-120 h nach der Chemotherapie) als auch im gesamten Risikozeitraum (0-120 h nach der Chemotherapie) signifikant wirksamer (jeweils p<0,001) als das dreitägige Prophylaxeregime mit Ondansetron und Dexamethason. „Wir erwarten in 2016 eine Neueinstufung Carboplatin-haltiger Chemotherapien in den Leitlinien der MASCC, für die dann eine Dreifachprophylaxe mit NK1-Rezeptorantagonist empfohlen wird“, berichtete Würstlein.

Die orale Form des NK1-RA Aprepitant (EMEND®) ist seit kurzem auch bei pädiatrischen Chemotherapiepatienten ab 12 Jahren zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei MEC und HEC zugelassen.

Mascha Pömmerl, Feldkirchen-Westerham

Quelle: 32. Münchener Fachpresse-Workshop mit Highlights vom ASH 2015 und SABCS 2015 am 13. Januar 2016 in München; Gemeinsame Sponsoren: AMGEN GmbH, Celgene GmbH, Gilead Sciences GmbH, MSD SHARP & DOHME GmbH, Novartis Pharma GmbH

Literatur:
[1] Jackisch C et al. HERA trial: 10 years follow up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2 positive early breast cancer – Final analysis. SABCS 2015. Abstract PD5-01
[2] Slamon D et al. Ten year follow-up of BCIRG-006 comparing doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel (AC?T) with doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC?TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in HER2+ early breast cancer. SABCS 2015. Abstract S5-04
[3] van Ramshorst MS et al. The effect of trastuzumab-based therapy on overall survival in small, node-negative HER2-positive breast cancer: To treat or not to treat? SABCS 2015 Abstract S6-06
[4] Untch M et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab or lapatinib: Survival analysis of the HER2-positive cohort of the GeparQuinto study (GBG 44). European Cancer Congress 2015, Abstract 1801
[5] Fasching PA et al. BRCA mutations, therapy response and prognosis in the neoadjuvant GeparQuinto study. SABCS 2015. Abstract S5-06
[6] von Minckwitz G et al. Early survival analysis of the randomized phase II trial investigating the addition of carboplatin to neoadjuvant therapy for triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto). SABCS 2015. Abstract S2-04
[7] Sikov WM et al. Event-free and overall survival following neoadjuvant weekly paclitaxel and dose-dense AC +/- carboplatin and/or bevacizumab in triple-negative breast cancer: Outcomes from CALGB 40603 (Alliance). SABCS 2015. Abstract S2-05
[8] von Minckwitz G et al. Nab-paclitaxel at a dose of 125 mg/m2 weekly is more efficacious but less toxic than at 150 mg/m2. Results from the neoadjuvant randomized GeparSepto study (GBG 69). SABCS 2015. Abstract P1-14-11
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Februar 2016