Angaben zur Prävalenz von dreifach rezeptornegativem Brustkrebs variieren von 10 % bis 17 %. Diese Differenzen basieren hauptsächlich auf unterschiedlichen Schwellenwerten, die jeweils für die Eingruppierung als Hormonrezeptor-positiv bzw. -negativ festgelegt wurden. Zudem ist die Klassifizierung des HER2-Status bis zu einem gewissen Grad von der gewählten Testmethode abhängig.

Dreifach rezeptornegative Brusttumoren stellen eine sehr aggressive Krebsform dar. Häufig sind jüngere Frauen unter 50 Jahren betroffen, und Studien aus den USA zeigen, dass hierunter prämenopausale Afroamerikanerinnen deutlich überrepräsentiert sind. In der Mehrheit der Fälle von dreifach rezeptornegativem Brustkrebs finden sich Tumorzellen mit dem histologischen Grad 3, obgleich bei etwa jeder zehnten betroffenen Frau auch nur der Tumorgrad 1 registriert wird. Brustkrebs bei Frauen mit einer BRCA1-Mutation ist zumeist dreifach rezeptornegativ.

Der deutlichste Unterschied im Gesamtprofil der Genexpression wird zwischen ER-positiven und ER-negativen Tumoren beobachtet [1, 2]. Bei ersteren werden anhand der Genexpressionsprofile zwei Subtypen, luminal A und B, unterschieden. In ähnlicher Weise lassen sich ER-negative Tumoren in drei weitere molekulare Subtypen untergliedern: normaler brustähnlicher, ERBB2 -positiver und basalähnlicher Typ.

Als basalähnliche Mammakarzinome werden Tumoren bezeichnet, deren neoplastische Zellen durchweg Gene exprimieren, wie das auch in basalen/myoepithelialen Brustzellen der Fall ist. Hierzu zählen hochmolekulare Zytokeratine (ZK; ZK5/6, 14, 17), Vimentin, p-Cadherin, B-Krystallin, Fascin sowie die Caveo­line 1/2 sowie verschiedene myoepitheliale Marker. Der basalähnliche Phänotyp war im Grunde bereits vor der molekulargenetischen Ära anhand des immunhistochemischen Nachweises von Zytokeratinen in Brusttumoren erkannt worden [4], geriet jedoch wieder weitgehend in Vergessenheit. Zu einem sehr hohen Prozentsatz werden in solchen Tumoren verschiedene mit der Proliferation im Zusammenhang stehende Gene überreichlich exprimiert. In bis zu 85 % der basalähnlichen Karzinome lässt sich entweder p53 immunhistochemisch nachweisen oder es finden sich p53-Genmutationen.

Basalähnliche Mammakarzinome weisen in ihren klinischen und Tumorcharakteristika große Übereinstimmung mit dreifach rezeptornegativen Brusttumoren auf. Es handelt sich überwiegend um aggressive Tumoren. Die weitgehende Übereinstimmung hat dazu geführt, dass beide Begriffe vielfach synonym verwendet werden.

Abb. 1: Gesamtgenexpressionsprofil von dreifach rezeptornegativen Brusttumoren: Hierarchische Cluster-Analyse von 97 dreifach negativen Tumoren und 7 770 Genen. (Kreike B, et al. 2007. Breast Cancer Research 9:R65 doi:10.1186/bcr1771).

den Immunglobulin-Cluster, den Interferon-Cluster, den Ionentransporter-Cluster und den Proliferationscluster, doch aus ihnen ließen sich keine schlüssigen biologischen Mechanismen für die Subklassifizierung der Tumoren ableiten [5].

Die meisten anderen Untersucher unterscheiden zwischen dreifach rezeptornegativen und basalähnlichen Tumoren [Reviews 6 - 8]. Sie machen deutlich, dass beide Klassifizierungen zwar zahlreiche klinische und pathologische Gemeinsamkeiten aufweisen, sie jedoch aufgrund ihrer unterschiedlichen Definitionen keineswegs identisch sind. Andererseits wurde in praktisch allen einschlägigen Untersuchungen festgestellt, dass der größte Teil basalähnlicher Tumoren zugleich dreifach rezeptornegativ ist und vice versa. Dennoch stimmen beide Kategorien zu einem erheblichen Prozentsatz nicht überein.

Bertucci et al. (2008) analysierten die Genexpressionsprofile von 172 immunhistochemisch als dreifach rezeptornegativ klassifizierten Mammakarzinomen. Als basalähnlich stellten sich 123 Tumoren (71 %) heraus. Die restlichen 49 Fälle verteilten sich auf luminal A (8), luminal B (4), ERBB2-überexprimierend (12), normal brustartig (15) und zu keinem Subtyp passend (10). Demnach bestanden in ca. 30 % der Fälle Diskrepanzen zwischen der immunhistochemischen Einstufung und dem anhand von Microarray-Analysen bestimmten molekularen Phänotyp. Von den basalähnlichen Tumoren hatten 88 % den histologischen Grad III, während das bei den restlichen Tumoren nur bei 51 % der Fall war [9].

Nielsen et al. (2004) berichteten über eine immunhistochemische Charakterisierung von basalähnlichen Brusttumoren. Sie ermittelten dass es sich bei Karzinomen, die ER-, PR- und ERBB2-negativ sowie positiv für Zytokeratin 5/6 und/oder ERBB1 (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor) sind, mit Sicherheit um basal­ähnliche Tumoren handelt. Die Sensitivität dieses Kriteriums belief sich auf 76 % [10].

Frauen mit einer Mutation im BRCA1-Gen haben ein zumindest 80 %iges Risiko, im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs zu erkranken. Ihnen fehlt ein wichtiger Schutz genetischen Materials. Denn wie Bennett et al. (2008) aktuell berichten, beinhaltet der BRCA1 Pathway wichtige Funktionen beim Erkennen von DNA-Schäden. Die Forscher fanden heraus, dass BRCA1 in Verbindung mit der Transkription fehlerhafte DNA aufspürt und der Zelle signalisiert, Reparaturmechanismen in Gang zu setzen. Ist dieser Mechanismus gestört, kommt es zur Anhäufung fehlerhaft kopierter DNA und letztlich zur Entstehung bestimmter Krebsentitäten [11].

Brustkrebs, der sich bei Trägerinnen einer BRCA1-Genmutation – insbesondere den unter 50-Jährigen – entwickelt, ist weit überwiegend dreifach negativ und gleicht im Gen­expressionsmuster basalähnlichen Tumoren [12]. Ferner mehren sich die Indizien dafür, dass bei spontanen dreifach negativen und basalähnlichen Mammatumoren zumindest ähnliche Pathomechanismen wie bei BRCA1-Mutation-positiven Tumoren beteiligt sind. Auch in sporadisch auftretenden basalähnlichen Tumoren ist der BRCA1 Pathway trotz des intakten BRCA1-Gens nicht funktionstüchtig [13, 14].

Bis dato gibt es keine spezifische systemische Therapie für dreifach rezeptornegativen Brustkrebs [15]. Demzufolge werden hauptsächlich Standardtherapien auf Anthrazyklin- oder Anthrazyklin/Taxan-Basis eingesetzt. Allerdings ist die Rate an lokalen und systemischen Rezidiven hoch. Andererseits fanden Carey et al. (2007), dass basalähnliche Tumoren wie auch der ERBB2-Subtyp (ERBB2+/ER-) teils sensitiver gegenüber einer neo­adjuvanten Anthrazyklin-basierten Therapie waren als luminale Subtypen. Zugleich war eine höhere Rate an pathologisch kompletten Remissionen zu verzeichnen. In solchen Fällen war auch das Krankheitsergebnis entsprechend günstig. Die Autoren vermuten, dass die allgemein ungünstige Prognose bei basalähnlichen und ERBB2-Tumoren auf die hohe Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs in der Gruppe von Patientinnen zurückzuführen ist, in der kein pathologisch komplettes Ansprechen erreicht wird [16].

Petit et al. präsentierten auf dem ASCO 2007 Daten von retrospektiven Analysen der Wirksamkeit Anthrazyklin-basierter neoadjuvanter Therapien bei dreifach rezeptornegativem Brustkrebs gesondert nach BRCA1-Status. Ihre Ergebnisse legen nahe, dass mit einer BRCA1-Mutation verbundene dreifach negative Brusttumoren deutlich schlechter auf eine Anthrazyklin-Therapie ansprechen als solche ohne BRCA1-Mutation [17]. Das deckt sich mit Ergebnissen aus In-vitro-Untersuchungen, die ergeben haben, dass der Verlust der BRCA1-Funktion mit Resistenz gegenüber Anthrazyklinen und erhöhter Sensitivität gegenüber Platinverbindungen verbunden ist.

Gluz et al. (2008) zeigten, dass Patientinnen mit dreifach negativem Hochrisiko-Brustkrebs deutlich von der Therapie mit einem Hochdosisregime (zwei Zyklen E90C600 alle zwei Wochen gefolgt von zwei Zyklen E90C3000Thiotepa400 alle drei Wochen) profitieren können [18]

Zu den potenziellen therapeutischen Angriffszielen bei dreifach negativem Brustkrebs gehören Moleküle wie der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR/ERBB1) und die c-Kit-Tyrosinkinase. Diese Oberflächenrezeptoren setzen bei Aktivierung durch proliferative Signale (Zytokine, Wachstumsfaktoren, Hormone) intrazelluläre Signalkaskaden in Gang, die zu veränderter Genexpression führen. Zwei Phosphorylierungskaskaden stehen hiebei im Zentrum der Entwicklung eines malignen Phänotyps:

der mitogen activated Protein (MAP)-Kinase- und der Akt-Reaktionsweg (Abb. 2). Zwischen beiden Signalkaskaden bestehen Querverbindungen. Neben dem EGFR und c-Kit können verschiedene andere Komponenten der proliferativen Signalkaskaden überexprimiert oder mutiert sein und stellen potentielle Ziele zukünftiger Therapieansätze dar.

Abb. 2: Mögliche Ansätze zielgerichteter Therapien bei dreifach rezeptornegativem Brustkrebs: In einem hohen Prozentsatz solcher Tumoren wird der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) oder der Stammzellfaktor-Rezeptor c-KIT überexprimiert. Das macht diese Proteine zu Kandidaten für die Entwicklung ziegerichteter Therapien. Dreifach negative Brusttumoren sind weiterhin durch eine hohe Prolifera­tionsrate wie auch verstärkte Signaltransduktion auf der mitogen activated protein (MAP)-Signalkaskade und der Akt-Signalkaskade gekennzeichnet (nach [15]).


Etwa 60 % aller dreifach rezeptornegativen Tumoren exprimieren EGFR [10]. Als Wirksubstanzen, die gegen den Rezeptor gerichtet sind, kommen monoklonale Antikörper (Cetuximab) in Frage, die an die extrazelluläre Domäne des von EGFR binden und die Signaltransduktion inhibieren. Ferner können auch kleinmolekulare Inhibitoren (Gefitinib, Erlotinib) mit ATP um die Bindung an der intrazellulären Tyrosinkinase-Domäne konkurrieren und so die Phosphorylierung des Rezeptors hemmen.

O´Shaughnessy et al. präsentierten auf dem San Antonio Cancer Symposium 2007 Ergebnisse einer Phase-II-Studie zu wöchentlich Irinotecan/Carboplatin mit oder ohne Cetuximab. Die Ansprechraten betrugen 49 % bzw. 30 %. Allerdings war die Therapie mit Cetuxinib mit erhöhter Toxozität verbunden [19].

Das Rezeptorprotein c-Kit-Tyrosinkinase wird in ca. 30 % der basalähnlichen Mammakarzinome exprimiert [10]. Inwieweit c-Kit-Tyrosinkinase­inhibitoren wie Imatinib oder Desatinib in solchen Fällen wachstumshemmend wirken ist indes noch nicht abschließend geklärt.

Bei BRCA1-Mutation- oder BRCA2-Mutation-assoziiertem dreifach negativen Brustkrebs gelten PARP-1 (Poly [ADP-Ribose] Polymerase 1)-Inhibitoren als viel versprechende Agentien, um durch Akkumulation von DNA-Doppelstrangbrüchen, die unter normalen Umständen repariert würden, das Apoptoseprogramm auszulösen.

Literatur:
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[3] Weigelt B, Hu Z, He X, et al. 2005. Molecular portraits and 70-gene prognosis signature are preserved throughout the meta­static process of breast cancer. Cancer Res 65:9155-9158.
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[5] Kreike B, van Kouwenhove M, Horlings H, et al. 2007. Gene expression profiling and histopathological characterization of triple-negative/basal-like breast carcinomas. Breast Cancer Res 9:R65 doi:10.1186/bcr1771
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[18] Gluz O, Nitz UA, Harbeck N, et al. on behalf of the West German Study Group. 2008. Triple-negative high-risk breast cancer derives particular benefit from dose intensi­fica­tion of adjuvant chemotherapy: results of WSG AM-01 trial Ann Oncol 19:861-870.
[19] O’Shaughnessy J, Weckstein D, Vukel­ja S, et al. 2007. Preliminary results of a ran­domized phase II study of weekly irinotecan/carboplatin with or without cetuximab in patients with metastatic breast cancer. (#308). Breast Cancer Res Treat 106(suppl 1):32.