Beeinflusst die Expression von Stathmin oder bIII-Tubulin in epithelialen Ovarialkarzinomen das Ansprechen auf Chemotherapien und das Überleben der Patientinnen?

  Zur Überprüfung der Hypothese, dass hohe Spiegel an Stathmin und bIII-Tubulin im Ovarialtumor die Therapie mit Platin plus Paclitaxel negativ beeinflussen, sollten Tumorproben von Patientinnen mit Ovarialkrebs, die mit einer Platin-basierten Chemotherapie mit oder ohne Paclitaxel behandelt wurden, auf Stathmin- und bIII-Tubulin-mRNA analysiert werden (Su D, et al. 2009):

  Ergebnisse früherer Untersuchungen mit Brust- und Lungenzelllinien haben eine Resistenz gegenüber Paclitaxel mit hohen Spiegeln an Stathmin und bIII-Tubulin in den Zellen in Verbindung gebracht.

  An der Studie beteiligten sich 178 Patientinnen mit epithelialem Ovarialkrebs, die sich einer zytoreduktiven Operation unterzogen und anschließend eine Platin-basierte Chemotherapie erhielten. Fünfundsiebzig dieser Patientinnen wurden zusätzlich mit Paclitaxel behandelt.
      Zwischen 1991 und 1995 Cisplatin wurde mit (75 mg/m²) und Cyclophosphamid (750 mg/m²) alle 3 Wochen für 6 Zyklen und von 1996 bis 2001 Paclitaxel (175 mg/m² als dreistündige Infusion) und Carboplatin (Fläche unter der Konzentrationszeitkurve [AUC] 5 oder 6 alle 3 Wochen für 6 Zyklen) behandelt.
      In frischen Tumorproben wurde mithilfe von Realzeit-Polymerase-Kettenreaktion die mRNA-Expression von Stathmin und bIII-Tubulin analysiert.

Stathmin-Expression beeinflusst Überlebensparameter bei Therapien mit Platin plus Taxan
Stathmin und bIII-Tubulin-Expression:
Weder die Expressionsrate von Stathmin noch die von bIII-Tubulin korrelierte mit dem Alter der Patientinnen bei der Operation, dem Krankheitsstatus, dem Tumorgrad oder der residuellen Tumorgröße. Patientinnen mit unterschiedlichem Therapieansprechen unterschieden sich nicht im Grad der Stathmin- oder bIII-Tubulin-Expression des Tumors. Die Stathmin-Expression war in nicht-serösen Tumoren größer als in serösen Tumoren. Ferner stand eine hohe Stathmin-Expression im Zusammenhang mit einer hohen bIII-Tubulin-Expression (<0,001).

Überleben in Abhängigkeit von Stathmin-Expression und der Therapie
Die Kaplan-Meier-Überlebenskurven zeigten bei den Patientinnen, die eine Platin-basierte Chemotherapie plus Paclitaxel erhalten hatten, und deren Tumor zugleich eine hohe Stathmin-Expression aufwies, ein deutlich schlechteres progressionsfreies Überleben (Abb.) wie auch Gesamtüberleben als bei mittlerer oder niedriger Stathmin-Expression.

Kaplan-Meier-Kurven für progressionsfreies Überleben gesondert nach Stathmin-mRNA-Spiegel (niedrig: n=36, mittlel: n=24, hoch n=15) im Tumorgewebe bei Patientinnen die eine Platin-basierte Chemotherapie plus Paclitaxel erhalten hatten (Su D, et al. 2009).

Bei einer Therapie mit Platin ohne Paclitaxel waren die Überlebensparameter auch bei niedriger Stathmin-Expression ungünstig.

Bei hoher Stathmin-Expression waren das progressionsfreie und Gesamtüberleben von Ovarialkrebs-Patientinnen, die eine Platin-Therapie plus Paclitaxel erhielten, deutlich schlechter als bei niedriger Stathmin-Expression. ⇒  Die Stathmin-mRNA-Expression ist offenbar ein starker Prädiktor für das Überleben bei Ovarialkrebs nach standardmäßiger Therapie mit Platin plus Paclitaxel. Bei hoher Stathmin-Expression bringt die zusätzliche Therapie mit Paclitaxel keine Überlebensvorteile.

 
Stathmin:
Stathmin wechselwirkt mit dimeren a,b-Tubuli, so dass ein ternärer Komplex entsteht, der nicht für die Polymerisation zu Mikrotubuli zur Verfügung steht. Da der Aufbau von Mikrotubuli in enger Verbindung mit der Zellproliferation steht, wird Stathmin vom Zellzyklus abhängig durch eine Protein-Kinase reguliert. Bei der Phosphorylierung von Stathmin mithilfe der Protein-Kinase kommt es zu einer Schwächung der Stathmin-Tubulin-Bindung, und es steht mehr Tubulin für die Polymerisation zur Verfügung.
      Der Zusammenhang mit der Zellzyklus-Regulierung versetzt Stathmin in die Rolle eines Onkogens. Fehlfunktionen von Stathmin, wie sie durch Mutation hervorgerufen werden können, führen unter Umständen zu unkontrollierter Proliferation. Der ständige Aufbau einer mitotischen Spindel verhindert reguliertes Wachstum und begünstigt ungehemmte Proliferation wie sie für Krebszellen charakteristisch ist.
      Auf welche Weise Stathmin durch Beeinträchtigung der Mikrotubuli-Dynamik mit Taxan-Effekten interferiert, muss noch geklärt werden.

Su D, Smith SM, Preti M, et al. 2009. Stathmin and tubulin expression and survival of ovarian cancer patients receiving platinium treatment with and without paclitaxel. Cancer 115:2453-2463.