Zulassung für Kadcyla® beim HER2-positiven metastasierten Mammakarzinom


Seit November 2013 ist Trastuzumab Emtansin (T-DM1; Kadcyla®) für die 2nd-Line-Therapie des HER2-positiven metastasierten Mammakarzinoms zugelassen [1]. T-DM1 – das erste Antikörper-Wirkstoff-Konjugat für die Behandlung von Brustkrebs – vereint die zielgerichtete Wirksamkeit des monoklonalen Antikörpers Herceptin® (Trastuzumab, Roche) mit dem hochpotenten Zytostatikum DM1 zu einem neuen, kombinierten Wirkmechanismus. Bereits vorbehandelten Patientinnen bietet diese innovative Behandlungsstrategie die Aussicht auf ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben – und das bei äußerst guter Verträglichkeit [2]. Anlässlich der Zulassung von T-DM1 erläuteten Professor Nadia Harbeck (München) und Dr. Manfred Welslau (Aschaffenburg) im Rahmen einer Pressekonferenz der Roche Pharma AG das innovative Wirkprinzip, die Studiendaten sowie den Stellenwert der Zulassung für die klinische Praxis.

Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat T-DM1 setzt sich aus dem bewährten Antikörper Trastuzumab Roche und dem Maytansin-Derivat DM1 zusammen, das im Vergleich zu Taxanen eine bis zu 4.000-fach höhere Zytotoxizität aufweist. Während die Antikörper-Komponente selektiv die HER2-vermittelte Signalkaskade blockiert und die antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität induziert, wird DM1 erst in der Tumorzelle aktiv und zerstört diese von Innen heraus [3]. „Die eigentliche Innovation an T-DM1 ist der systemisch stabile Linker, der beide Komponenten miteinander verbindet“, erklärt Harbeck. „Erst dieser ermöglicht uns den Einsatz eines derart potenten Zytostatikums, da er gewährleistet, dass DM1 erst dort freigesetzt wird, wo es wirken soll – im Inneren der Tumorzelle.“

Zulassungsstudie EMILIA: Signifikanter Überlebensvorteil mit T-DM1

Die Wirksamkeit und Sicherheit von T-DM1 wurde in der zulassungsrelevanten Studie EMILIA im Vergleich zur Kombination Capecitabin (Xeloda®) plus Lapatinib untersucht. An der randomisierten Phase-III-Studie nahmen 991 Patientinnen mit HER2-positivem, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom teil, deren Erkrankung unter Behandlung mit Trastuzumab Roche und einem Taxan fortgeschritten war. Hinsichtlich aller Wirksamkeitsendpunkte war T-DM1 der Kombination Capecitabin plus Lapatinib signifikant überlegen. So verbesserte T-DM1 die objektive Ansprechrate (ORR) bei Patientinnen von 30,8 auf 43,6% (p <0,001). Auch das progressionsfreie Überleben (PFS) war unter T-DM1 signifikant verlängert (9,6 vs. 6,4 Monate; HR=0,65; p <0,001). In Einklang damit steht die signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS): Patientinnen, die T-DM1 anstelle der Kombinationstherapie erhielten, lebten im Median fast ein halbes Jahr länger (30,9 vs. 25,1 Monate; HR=0,68; p=0,0006) [2]. Bestätigt wird die hohe Wirksamkeit von T-DM1 durch erste Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie TH3RESA: Auch bei Patientinnen mit mindestens zwei Vortherapien gegen die metastasierte Erkrankung war T-DM1 den mehrheitlich anti-HER2-basierten Vergleichstherapien hinsichtlich der ORR (31,3 vs. 8,6%; p <0,0001) und des PFS (6,2 vs. 3,3 Monate; HR=0,528; p <0,001) signifikant überlegen. Aktuell zeichnet sich bereits ab, dass auch bezüglich des Gesamtüberlebens ein Vorteil durch die Behandlung mit T-DM1 zu erwarten ist [4].

Mehr Lebensqualität durch bessere Verträglichkeit

Neben der hohen Wirksamkeit profitieren die Patientinnen von der Sicherheit und guten Verträglichkeit von T-DM1. Infolge des innovativen, kombinierten Wirkprinzips des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats bleibt die systemische Belastung äußerst gering. Dies zeigen auch die Ergebnisse aus den Phase-III-Studien: Sowohl in der EMILIA- als auch in der TH3RESA-Studie war die Rate an schweren unerwünschten Ereignissen =Grad 3 unter T-DM1 deutlich niedriger als unter den Vergleichstherapien (EMILIA: 40,8 vs. 57,0% bzw. TH3RESA: 32,3 vs. 43,5%) [2, 4]. „T-DM1 verbindet eine gesteigerte Wirksamkeit mit besserer Verträglichkeit“, so Welslau. „Diese klinischen Vorteile spiegeln sich direkt in der Lebensqualität unserer Patientinnen wider. Gerade in der fortgeschrittenen Therapiesituation ist das ein ganz entscheidendes Argument.“ Welchen Einfluss T-DM1 auf die Lebensqualität der Patientinnen hat, wurde in der EMILIA-Studie anhand validierter Fragebögen zum Patienten-orientierten Nutzen ermittelt. Die Analyse belegt einen signifikanten Vorteil zugunsten der mit T-DM1 behandelten Patientinnen: Die Zeit bis zur erneuten Symptomprogression war unter T-DM1 im Vergleich zum Kontrollarm signifikant verlängert (7,1 vs. 4,6 Monate; HR=0,796; p=0,0121). Auch hinsichtlich sämtlicher evaluierter Aspekte zum körperlichen Wohlbefinden wurde T-DM1 besser bewertet als die Kombination Capecitabin plus Lapatinib [5]. „Die Ergebnisse zu T-DM1 sind in jeglicher Hinsicht beeindruckend und markieren einen Meilenstein in der Behandlung des HER2-positiven metastasierten Mammakarzinoms“, so das Fazit von Harbeck. „Mit T-DM1 haben wir zweifellos einen neuen Standard für die 2nd-Line-Therapie.“

Quellen:
[1] Fachinformation Kadcyla®; Stand: November 2013
[2] Verma S, et al. 2012. N Engl J Med 367:1783-91
[3] Barok M, et al. 2011. Breast Cancer Research 13:R46
[4] Wildiers H, et al., ECC 2013; Late Braking Abstract #15
[5] Welslau M, et al., ESMO 2012; Poster #329

Roche Pharma AG


Dezember 2013

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