Die Kombination des mTOR-Inhibitors Everolimus mit Exemestan stellt für betroffene Patientinnen im fortgeschrittenen Stadium einen Durchbruch dar: In der zentralen Auswertung der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie BOLERO-2 beträgt im 18-Monats-Follow-up das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) mit der Kombination von Everolimus und Exemestan 11,0 Monate verglichen mit 4,1 Monaten unter der Therapie mit Placebo und Exemestan (HR 0,38 [95% KI:0,31-0,48]; p< 0,0001) [1]. Die Kaplan-Meier-Kurven zum PFS zeigen dabei eine frühzeitige und langanhaltende Separierung (Abb.) [1].

Die Ergebnisse bezüglich des klinischen Nutzens in der BOLERO-2-Studie zeigen, dass mit 51,3% unter Everolimus und Exemestan durchschnittlich jede zweite Patientin profitiert, verglichen mit 26,4% unter der Therapie mit Placebo und Exemestan (p< 0,0001). Der klinische Nutzen war dabei definiert als Summe von komplettem Ansprechen, partiellem Ansprechen und einer stabilen Erkrankung über mindestens 24 Wochen nach RECIST-Kriterien. Ausgewertet wurden in der BOLERO-2-Studie Daten von 724 postmenopausalen Frauen mit einem Durchschnittsalter von 62 Jahren. Die Patientinnen wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Everolimus (10 mg/Tag) plus Exemestan
(25 mg/Tag) oder Placebo plus Exemestan (25 mg/Tag). Die Mehrheit der in die BOLERO-2-Studie eingeschlossenen Patientinnen befand sich in der ersten oder zweiten Linie in der fortgeschrittenen Situation [1].

Patientinnen in allen Subgruppen profitieren von Everolimus

Im Rahmen der Zulassungsstudie konnte gezeigt werden, dass Patientinnen mit Everolimus und Exemestan in allen vordefinierten Subgruppen mit einer signifikanten Verlängerung des medianen PFS gegenüber der Kontrollgruppe profitierten. Dies galt sowohl unabhängig von der geografischen Herkunft der Patientinnen als auch unabhängig von der Wirksamkeit einer früheren Hormontherapie, Anzahl und Art der Vortherapien (Chemotherapie), der Anzahl betroffener Organe, dem Status der Knochenmetastasen zu Behandlungsbeginn sowie vom Alter. Der signifikante Vorteil hinsichtlich des medianen PFS galt darüber hinaus auch für die insgesamt 56% der Patientinnen, bei denen bei Studienbeginn eine viszerale Metastasierung vorlag [1].

In den Interimsanalysen der BOLERO-2-Studie zeigte sich ein positiver Trend zum längeren Gesamtüberleben für Everolimus und Exemestan, die finale Auswertung zum Gesamtüberleben steht noch aus [1].

Die neu zugelassene Therapieoption könnte zu einem Paradigmenwechsel bei der Therapie von Patientinnen mit fortgeschrittenem HR+, HER2/neu-negativem Mammakarzinom führen. Die AGO hat die Kombinationstherapie bereits als Empfehlung in ihre Leitlinien für 2012 aufgenommen [3].

Strategie des dualen Wirkansatzes: Überwindung der Resistenz

Für Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom ist eine endokrine Behandlung Therapie der Wahl [4]. Allerdings spricht etwa die Hälfte der Patientinnen mit fortgeschrittenem HR+, HER2/neu-negativem Mammakarzinom nicht auf die initiale endokrine Therapie an. Zusätzlich entwickeln nahezu alle Patientinnen eine Resistenz [5, 6]. In Studien konnte gezeigt werden, dass die Überaktivierung des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs zum Östrogenrezeptor eine entscheidende Rolle sowohl für die Resistenzentwicklung als auch für die Tumorprogression spielt [7,8,9,10,11]. Die kombinierte Behandlungsstrategie mit Everolimus und Exemestan erscheint daher sinnvoll [12], um die bestehende Resistenz zu überwinden.

Afinitor^® - gut etabliertes Verträglichkeitsprofil

Das Mammakarzinom ist die dritte onkologische Indikation, für die Afinitor^® zugelassen ist. Die Einnahme des Wirkstoffs erfolgt einmal täglich oral in einer Dosierung von 10 mg/Tag in Kombination mit 25 mg/Tag Exemestan [2]. Mit dem mTOR-Inhibitor wurden seit dem Jahre 2009 weltweit mehr als 38.000 Patienten in onkologischen Indikationen behandelt, so dass der Wirkstoff über ein gut etabliertes Verträglichkeitsprofil verfügt: Zu den häufigsten Nebenwirkungen aller Grade gehörten Stomatitis (59%), Hautausschlag (39%), Fatigue (37%), Diarrhö (34%), Übelkeit (31%), Appetitverlust (31%), nicht-infektiöse Pneumonitis (16%) sowie Hyperglykämie (14%) [1]. Von klinischem Interesse ist aufgrund des neuen Wirkprinzips der mTOR-Inhibition beim Mammakarzinom insbesondere die nicht-infektiöse Pneumonitis, die als Klasseneffekt der mTOR-Inhibitoren auftreten kann.

Auch die Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität war unter der Kombination von Everolimus mit Exemestan signifikant länger als unter Placebo [13]. Die mediane Zeit bis zur Verschlechterung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität um mehr als 5% im Vergleich zum Ausgangswert (TTD, Time To definitive Deterioration) lag unter der Kombination aus Everolimus und Exemestan bei 8,3 Monaten und unter der Kombination Placebo und Exemestan bei 5,8 Monaten (p=0,0084) [13]. Die Lebensqualität wurde mittels eines standardisierten Fragebogens der EORTC ermittelt.

Weitere Studien zum Einsatz von Everolimus beim Mammakarzinom

Der Stellenwert der mTOR-Inhibition mit Everolimus in Kombination mit Exemestan wird aktuell unter anderem in der Studie "4EVER" weiter geprüft. Die multizentrische, offene, einarmige Studie soll weiteren Aufschluss zur Wirksamkeit, Sicherheit, Lebensqualität und zu pharmaökonomischen Aspekten der Therapie geben [14].

Literaturhinweise:
[1] Piccart M et al.: Everolimus for postmenopausal women with advanced breast cancer. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl., Abstr. # 559).
[2] Fachinformation Afinitor® (Everolimus); Stand: Juli 2012.
[3] Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V. (AGO). Guidelines Breast 2012.1D.
[4] Wilcken N et al.: Chemotherapy alone versus endocrine therapy alone for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2003;(2):CD002747.
[5] Normanno N et al.: NCI-Naples Breast Cancer Group. Mechanisms of endocrine resistance and novel therapeutic strategies in breast cancer. Endocr Relat Cancer 2005; 12(4):721-747.
[6] Pink JJ et al.: Irreversible loss of the oestrogen receptor in T47D breast cancer cells following prolonged oestrogen deprivation. Br J Cancer 1996; 74(8):1227-1236.
[7] Burstein HJ et al.: Novel agents and future directions for refractory breast cancer. Semin Oncol 2011; 38(2): S17-S24.
[8] Johnston SR et al.: Clinical efforts to combine endocrine agents with targeted therapies against epidermal growth factor receptor/human epidermal growth factor receptor 2 and mammalian target of rapamycin in breast cancer. Clin Cancer Res 2006; 12:1061S-1068S.
[9] Schiff R et al.: Cross-talk between estrogen receptor and growth factor pathways as a molecular target for overcoming endocrine resistance. Clin Cancer Res 2004; 10:331S-336S.
[10] Fang L et al.: Targeted therapy in breast cancer: what's new? Swiss Med Wkly 2011; 141: w13231.
[11] Margariti N et al.: Overcoming breast cancer drug resistance with mTOR inhibitors. Could it be a myth or a real possibility in the short-term future? Breast Cancer Res Treat 2011; 128:599-606.
[12] Boulay A et al.: Dual inhibition of mTOR and estrogen receptor signaling in vitro induces cell death in models of breast cancer. Clin Cancer Res 2005; 11(14):5319-5328.
[13] Beck JT et al.: BOLERO-2: Health-related quality-of-life in metastatic breast cancer patients treated with everolimus and exemestane versus exemestane. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl., Abstr. # 539).
[14] NCT01626222: A phase IIIb, multi-center, open label study for postmenopausal women with estrogen receptor positive locally advanced or metastatic breast cancer treated with everolimus (RAD001) in combination with exemestane: 4EVER - efficacy, safety, health economics, translational research. Novartis Pharmaceuticals. Online unter: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01626222. Zuletzt aufgerufen am 22.08.2012.

Quelle: Pressekonferenz "Zulassung des mTOR-Inhibitors Afinitor^®: Durchbruch in der Therapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms" in Köln-Hürth, am 6. September 2012. Veranstalter: Novartis Oncology

September 2012

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